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CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS



HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE

COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA

Selección de medicamentos


Acta Nº: 027 Fecha: Mayo 2006

Página de






ESPONJA DE FIBRINÓGENO-TROMBINA

TACHOSIL® (NYCOMED)


Presentación

Grupo terapéutico

Esponjas 4,8x4,8 cm E/2

Esponja de 9,5x4,8 cm E/1

Esponja de 3x2,5 cm E/1 y E/5

B02BC – Hemostático local



Excipientes

Naturaleza del recipiente

Colágeno equino, albúmina humana, riboflavina, NaCl, sodio citrato, arginina clorhidrato

Blister de poliestireno sellado

Período de validez

Estabilidad

3 años a temperatura no es superior a 25ºC

-

Fecha autorización en España

8-6-2004 (registro multiestado)

Solicitado por

Dr. J. Mir (Jefe de la Unidad de Trasplante Hepático)

Fecha solicitud

7-2-2006

Intercambio terapéutico de/por

-

Guía Medicamentos Especiales

-





TachoSil es una esponja de colágeno formada por celdas cerradas en las cuales se encuentran alojados el fibrinógeno y la trombina en forma de recubrimiento seco. En contacto con tejido sangrante o exudativo, el recubrimiento se disuelve y se desencadena la cascada de la coagulación, por medio de la cual el fibrinógeno, en presencia de trombina, se convierte en monómeros de fibrina que se unen entre sí formando la malla de la coagulación1.

TachoSil no es el único hemostático tópico absorbible; desde hace ya algún tiempo existen otros preparados destinados a tal uso que se agrupan fundamentalmente en dos categorías: hemostáticos (celulosa oxidada, gelatina) y selladores líquidos (fibrina). Ambos grupos están presentes en el Hospital.




Aunque en principio TachoSil fue aprobado únicamente para cirugía hepática, la ficha técnica fue modificada en 28 de febrero de 2006 para ampliarla al tratamiento de apoyo en cirugía para mejorar la hemostasia cuando las técnicas estándar demuestran ser insuficientes.

Es difícil delimitar la posología porque ésta vendrá dada por el tamaño de la herida, pero habitualmente oscila entre 1 y 3 esponjas de 9,5x4,8 cm.





No hay estudios de farmacocinética en humanos, aunque la consideración de las características del producto indujo a la EMEA a su aprobación aún faltando un aspecto tan relevante. Los estudios realizados en animales muestran que tanto el fibrinógeno como la trombina se metabolizan igual que los propios del organismo. Por su parte, la esponja de colágeno se degrada progresivamente y se reabsorbe por el tejido de granulación convirtiéndose en una pseudocápsula de tejido conectivo1. Pacientes tratados con TachoComb, un precursor de TachoSil que incluía aprotinina en su composición, fueron revisados laparoscópicamente y se observó que la degradación de la esponja de colágeno a los 3 meses de la aplicación era casi total1.

La escasa experiencia clínica con TachoSil® hace difícil la evaluación de efectos adversos; además, las complicadas circunstancias en las que se utiliza también contribuyen a enmascarar este aspecto. Se han notificado reacciones locales, abscesos, hipersensibilidad y complicaciones tromboembólicas como efectos más importantes. La incidencia es baja, pero debe hacerse constar que también lo es el número de pacientes sobre los que se ha usado. La EMEA2 hace especial hincapié en la aparición de eventos tromboembólicos y recomienda al fabricante la realización de estudios de seguridad postcomercialización con objeto de aclarar la naturaleza y extensión de los mismos.
Al tratarse de un preparado biológico, se plantea la posibilidad de transmisión de enfermedades infecciosas, pero los procedimientos de inactivación a los que se somete TachoSil® garantizan la ausencia de virus conocidos. No obstante, el fabricante recuerda en la ficha técnica que podrían producirse infecciones por virus desconocidos hasta el momento o por virus sin cubierta, como los parvovirus, por lo que recomienda el registro cuidadoso de nombre y número de lote del producto cada vez que se utilice. Por otra parte, la ausencia de proteínas animales (diferencia de Tissucol®) lo hacen teóricamente más seguro ante la posibilidad de transmisión de priones, pero esta posibilidad parece considerablemente remota.


Con el fin de localizar ensayos clínicos o revisiones sistemáticas relevantes, se planteó la siguiente estrategia de búsqueda que se llevó a cabo en Medline: Fibrin Tissue Adhesive LIMIT TO humans LIMIT TO (clinical trial OR controlled clinical trial OR meta analysis OR randomized controlled trial)

En Embase se formuló de manera muy similar, sustituyendo Fibrin Tissue Adhesive por fibrin glue.

Además, se buscó en la Cochrane Library (fibrin sealant), en el IME (fibrina) y se revisó manualmente la información aportada por el fabricante con objeto de detectar ensayos no publicados, para lo que también se revisó la página web de la EMEA2.

Existen muy pocos ensayos clínicos que puedan ser considerados como tales acerca de TachoSil. De hecho, llama poderosamente la atención cómo la EMEA autorizó el producto con tan escaso bagaje de investigación. El fabricante presentó para la solicitud de registro2 3 ensayos clínicos que se decían hechos con TachoSil y otros 5 ensayos con TachoComb H. Dado que este último contiene aprotinina, un inhibidor de proteasas que puede tener cierta influencia en el proceso de la coagulación, sus ensayos no serán estudiados en el presente informe.


  • Uno de los ensayos presentados para el registro como realizado con TachoSil (TC-013 IN)2 lo fue en realidad con TachoComb, como posteriormente se publicó3. En realidad la única diferencia es el origen de la trombina, que en TachoComb es de origen bovino. Aunque desde un punto de vista clínico es posible que no haya diferencias, resulta difícilmente justificable desde el punto de vista formal.

Este estudio es un ensayo abierto, aleatorizado y paralelo en el que se comparaba TachoComb con el tratamiento convencional tras lobectomía y/o linfadenectomía en cirugía pulmonar. La medida de efecto primaria era el porcentaje de pérdida de aire a las 42-54 h de la intervención; como medidas secundarias se estudiaron la reducción de la intensidad de la pérdida de aire intraoperatoria y la duración de la pérdida de aire postoperatoria hasta el día 9 tras la cirugía.

Se aleatorizaron 189 pacientes adultos por un procedimiento no descrito, lo que constituye un grave defecto metodológico que pudiera haber sesgado los resultados, como de hecho se menciona en el informe de la EMEA2. 96 pacientes fueron incluidos en el brazo de TachoComb y 93 en el brazo control. No hubo diferencias entre los tratamientos en las variables principales (33% de pérdidas de aire en el grupo activo frente a 36% en el grupo control, p=0,76) ni en las variables secundarias, tanto en el análisis por protocolo como en el de intención de tratar.


  • En otro de los estudios presentados al registro (TC-014 IN) se evaluó TachoSil frente a láser de argon en la hemostasia durante la resección hepática. Este ensayo fue posteriormente publicado4. Es un ensayo abierto, paralelo y aleatorizado (no se especifica el procedimiento de aleatorización pero sí que la secuencia se mantuvo oculta) en el que se incluyó 121 pacientes, 59 en el grupo TachoSil y 62 en el grupo de láser de argon. La variable principal de resultados fue el tiempo hasta la hemostasia; las variables secundarias fueron proporción de pacientes con hemostasia a los 10 minutos, volumen del drenaje, concentración de hemoglobina en el fluido de drenaje y duración del drenaje. Los resultados se muestran en la Tabla I, que aparece al final de este informe.

El informe de la EMEA señaló que en este estudio podían haber existido sesgos de interpretación porque los grupos no eran equiparables, probablemente por una aleatorización inexistente o defectuosa: el área de la herida era mayor en el grupo TachoSil, hubo más muertes en ese grupo (6 frente a 2) y el drenaje también se mantuvo más tiempo2. Con objeto de subsanar estas deficiencias, el fabricante llevó a cabo un ensayo muy similar (TC-016 IN)2 pero que no ha sido publicado. En este estudio se corrigieron algunos defectos de método del primero y se obtuvieron resultados muy similares en la variable de medida primaria (media de tiempo hasta hemostasia 3,6 min. frente a 5 min., p=0,0018) pero no se hallaron diferencias en las secundarias. Aunque en este estudio también se produjeron diferencias en las características de los grupos (nº de segmentos resecados, superficie de la herida) pero en sentido contrario a los producidos en el estudio TC-014 IN, el veredicto final de la EMEA fue que la eficacia de TachoSil quedaba demostrada2.



Las diferentes características y modos de aplicación de los productos empleados en la hemostasia quirúrgica difícultan la comparación. Una posibilidad es, sin embargo, hacer la comparación por cm2 de superficie cubierta por el hemostático, lo que puede dar una idea aproximada de los costes. En la siguiente comparación se incluye Beriplast®, medicamento que ya fue estudiado en su día por la Comisión.





TachoSil®

Tissucol®

Beriplast®

Medida

9,5x4,8 cm

5 ml

3 ml

Superficie cubierta (cm2)

45,5

50

30*

Precio (€)

(PVL+IVA)

286

340,55

100,14

Precio por cm2 cubierto

6,3

6,8

3,34

* Superficie de cobertura extrapolada a partir de la de Tissucol®.



TachoSil es un nuevo producto hemostático que presenta algunas ventajas con respecto a las alternativas disponibles actualmente (no necesita refrigeración, utilización inmediata sin necesidad de activación previa) pero también con algunos inconvenientes (menor experiencia de uso, imposibilidad de uso en fístulas bronquiales u otras localizaciones de acceso dificultoso). Probablemente, la diferencia de coste entre ambas alternativas sea irrelevante, pero este es un aspecto que, con los datos actuales, es puramente especulativo.
Dadas las características del producto, la utilización para la que se solicita y la escasa calidad de la experiencia publicada de uso, es recomendable la inclusión en el Formulario para uso exclusivo en cirugía hepática con evaluación y presentación de los resultados a la Comisión dentro de un periodo de tiempo suficiente (6-9 meses).

  • Grado Recomendación del CIM: B

Se incluye en la Guía CON recomendaciones específicas






  1. TachoSil. Monografía de producto. Lab. Nycomed. Sin fecha.

  2. http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/tachosil/tachosil.htm (acceso 25-5-2006).

  3. Lang G, Csekeo A, Stamatis G, Lampl L, Hagman L, Marta GM, Mueller MF et al. Efficacy and safety of topical application of human fibrinogen/trombin-coated collagen patch (TachoComb) for treatment of air leakage after standard lobectomy. Eur J Cardothorac Surg 2004; 25:160-6.

  4. Frilling A, Stavrou GA, Mischinger HJ, de Hemptinne B, Rokkjaer M, Thorne A et al. Effectiveness of a new carrier-bound fibrin sealant versus argon beamer as haemostatic agent during liver resection: a randomised prospective trial. Langenbeck Arch Surg 2005; 390:114-20.


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AUTOR: Dr. E. López Briz / Dra. E. Romá Sánchez TIEMPO: 25 h



    Nº REGISTRO: 13/06

    TABLA I





      TACHOSIL

      (n=59)

      LÁSER DE ARGON

      (n=62)

      DIFERENCIAS

      P

      Tiempo hasta hemostasia (min)

      media

      3,9

      6,3

      2,4



      p=0,0007

      mediana

      3

      4

      1

      rango

      3-20

      3-39

      -

      % de pacientes con hemostasia a los 10 min.

      3%

      6%

      3

      p=0,27

      Volumen de drenaje (media en ml)

      Día 1

      525

      496

      29

      0,32

      Día 1+2

      865

      730

      135

      0,18

      Conc. de Hb en el fluido de drenaje

      (media en mmol/L)

      Día 1

      2,0

      2,2

      0,2

      0,32

      Día 1+2

      1,1

      2,3

      1,2

      0,01

      Duración del drenaje (días)

      media

      8,2

      5,7

      2,5

      p=0,005

      mediana

      6,0

      5,1

      1,1






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