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Programa Nacional de Consensos Inter-Sociedades

Programa Argentino de Consensos de Enfermedades Oncológicas
CONSENSO NACIONAL INTER-SOCIEDADES

SOBRE CARCINOMA DE PULMÓN NO CÉLULAS PEQUEÑAS (CPNCP)

Marzo de 2012

Instituciones Participantes:



Academia Argentina de Cirugía

Asociación Argentina de Cirugía

Asociación Médica Argentina

Asociación Argentina de Oncología Clínica

Asociación Argentina de Bronco-Endoscopía

Asociación Argentina de Medicina Respiratoria

Instituto de Oncología Ángel H. Roffo

Sociedad Argentina de Cancerología

Sociedad Argentina de Cirugía Torácica

Sociedad Argentina de Patología

Sociedad Argentina de Radiología

Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica

Convocadas por la Academia Nacional de Medicina, por intermedio del Instituto de Estudios Oncológicos, ante la iniciativa de la Asociación Argentina de Oncología Clínica y la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, las entidades autoras, miembros del Programa Argentino de Consensos de Enfermedades Oncológicas y del Programa Nacional de Consensos Inter-Sociedades, avalan este Consenso Multidisciplinario, que aúna los criterios propuestos por los profesionales que se encuentran involucrados en la prevención, diagnóstico y tratamiento del Carcinoma de Pulmón No Células Pequeñas(CPNCP).

Las Instituciones autoras se comprometen a difundir y promover el uso del contenido de este documento en todas las áreas y entidades responsables del manejo de la Salud, Institutos Nacionales, PAMI, Provinciales, Municipales, Colegios Médicos, entidades de Medicina Prepaga, Obras Sociales, Mutuales, Superintendencia de Seguros de Salud de la Nación, Hospitales de Comunidad, Hospitales Universitarios, demás entidades relacionadas y su aplicación por todos los especialistas del país.



Tabla de contenido FALTAN LOS NUMEROS DE PÁGINA)


EPIDEMIOLOGÍA

Incidencia, prevalencia y supervivencia

Factores genéticos

Factores de riesgo

Quimioprevención
TIPOS HISTOLÓGICOS

Clasificación OMS, 2004

Clasificación IASLC/ATS/ERS para Adenocarcinomas

Recomendaciones para muestras pequeñas


EXTENSIÓN (TNM)

Descripción 7a edición del TNM

Recomendaciones para el estudio de piezas quirúrgicas

Factores de pronóstico


DIAGNÓSTICO

Pesquisa y detección temprana

Síntomas

Diagnóstico por imágenes

Broncoscopía

Nódulo solitario de pulmón

Estadificación mediastinal

Detección metástasis a distancia

Estrategias para la estadificación

Evaluación de la función respiratoria


TRATAMIENTO DE ESTADÍOS I Y II

Tratamiento quirúrgico

Tratamiento radiante
TRATAMIENTO DE ESTADÍO III

Quimio- radioterapia

Quimioterapia asociada a cirugía

Combinación quimio-radioterapia de inducción y cirugía

Tratamiento radiante

Quimioterapia adyuvante


TRATAMIENTO DE ESTADÍO IV

Primera línea de tratamiento

Terapia de mantenimiento

Segunda línea de tratamiento


TRATAMIENTO DE SITUACIONES ESPECIALES

Tumores de la pared costal, de bronquios próximos a la carina y mediastino

Vértice pulmonar

Nódulos satélites

Metástasis cerebrales y adrenales aisladas

TRATAMIENTOS PALIATIVOS

Control de la vía aérea central

Control del derrame pleural

Control del dolor

Control de la tos

Control de la disnea

Control de la hemoptisis

Control del síndrome de vena cava (SVCS)

Control de los síntomas de las metástasis a distancia
ANEXOS

Performance status y Karnofsky performance status score

Generalidades del tratamiento radiante

Recomendaciones para el manejo de las muestras de tejido y citológicas

Grados de recomendación





EPIDEMIOLOGÍA


  • Incidencia, prevalencia y supervivencia

  • Factores genéticos

  • Factores de riesgo

  • Quimioprevención






INCIDENCIA, PREVALENCIA Y SUPERVIVENCIA

El cáncer de pulmón (CP) es la causa de muerte por cáncer más frecuente, siendo responsable del 24% de las muertes en hombres y 21% en mujeres.

El CP como causa de mortalidad ha ido en aumento. A principios del siglo XX el CP era un tumor muy poco frecuente con una mortalidad anual de 10 por 100.000 hombres. En 1950, ya había aumentado la incidencia seis veces lo que motivó que se realizaran los primeros estudios epidemiológicos que vincularon al cáncer de pulmón con el tabaco. Su incidencia aumentó significativamente en las mujeres, en paralelo al incremento del hábito de fumar en las mismas; y es así que en Estados Unidos, la mortalidad por CP en la mujer en 1986 cruzó la curva de mortalidad por cáncer de mama. En el año 2006, la mortalidad por CP fue más alta que la mortalidad por cáncer de mama, próstata y colon combinados. Para el 2009 la American Cancer Society ha proyectado una incidencia de 116.090 nuevos casos en hombres y 103.350 en mujeres.
Es una neoplasia de muy mal pronóstico. La mayor supervivencia global a los 5 años es la observada en Estados Unidos y alcanza el 15%, mientras que en Europa es alrededor del 8%, igual que en los países con menor desarrollo económic. En China, se observa una mayor incidencia de CP en las mujeres, a pesar del bajo índice de tabaquismo, comparada con la incidencia en mujeres europeas. La mortalidad en el Reino Unido ha disminuido tanto en hombres como en mujeres jóvenes. En otros países de Europa la incidencia sigue en aumento.
En nuestro país el CP, fue responsable en 2008 de 10296 casos nuevos (9,8% de la incidencia de cáncer), sin discriminar por sexos, con 8.916 defunciones (15,4% de la mortalidad por cáncer) (1). El CP fue la causa principal de muerte por cancer. Sin embargo, se observan diferencias importantes según sexo ya que el 73% de las muertes por este cáncer se produjeron en hombres (2).


Mortalidad por cáncer en hombres. Distribución relativa de las principales localizaciones. Argentina, 2008 (2)

Mortalidad por cáncer en mujeres. Distribución relativa de las principales localizaciones. Argentina, 2008 (2)


Referencias

  1. Loria, D. y Abriata, M.G. en base a los datos de Globocan 2008 y a los registros de mortalidad de la Dirección de Estadística e Información de Salud (DEIS) del Ministerio de Salud de la Nación. Argentina, julio 2010. http://www.msal.gov.ar/inc/equipos_analisis.php

  2. Abriata, M.G. en base a los registros de mortalidad de la DEIS. Ministerio de Salud de la Nación. Argentina, julio 2010. http://www.msal.gov.ar/inc/equipos_analisis.php


Factores genéticos

El hecho de que sólo un 16% aproximadamente de las personas fumadores desarrollen cáncer de pulmón (1) sugiere un perfil de susceptibilidad individual para el desarrollo de esta enfermedad. Aunque se han identificado ciertos genotipos vinculados al desarrollo de cáncer de pulmón, aún no se ha reconocido un determinado linaje genético (2). Estudios epidemiológicos de caso-control y de cohorte sugieren que los familiares de un probando (portador identificado que desarrolla la enfermedad) tienen un riesgo dos veces superior para el desarrollo de este tipo de cáncer en relación con la población general, independientemente del hábito tabáquico (3,4). A su vez, el aumento del riesgo sería mayor en familiares de pacientes no fumadores con diagnóstico de cáncer de pulmón a edad temprana y en familias con varios casos diagnosticados (5).

Los posibles genes candidatos a conferir mayor susceptibilidad al cáncer de pulmón se encuentran en el locus 6q 23-25, especialmente en individuos con escasa exposición al tabaco (6). Por otra parte, la presencia de una variedad de polimorfismos en genes implicados en el metabolismo de los carcinógenos del tabaco (CYP1A1, GSTM1, y GSTT1) (7,8), el ciclo celular (ciclina D, p53 y MDM) (9,10), la reparación de ADN (XRCC1-3 y ERCC1) (11), los sensores del daño al ADN (ATM), la reparación tipo missmatch (LIG1, LIG3, MLH1 y MSH6) (12), inflamacionón y genes que regulan la estructura de la cromatina (DNMT3b, MBD1) (13), se correlacionaron con el aumento del riesgo para esta enfermedad.

Los datos actuales argumentan a favor de la participación de un mecanismo poligénico en la susceptibilidad al cáncer de pulmón, es decir, diferentes alelos involucrados que en forma aditiva o multiplicativa confieren un genotipo de riesgo. La identificación de estos genotipos constituye una prioridad en los estudios de epidemiología molecular a fin de detectar subgrupos de individuos (fumadores o no) con riesgo de desarrollar cáncer de pulmón que puedan beneficiarse de programas de detección precoz.


Referencias

  1. Peto R, Darby S, Deo H, et al. Smoking, smoking cessation and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. BMJ 2000; 321:323.

  2. De Vita V, Hellman, Rosemberg. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Lippincott Williams and Wilkins. 8th edition, 2008; p. 887-973.

  3. Tokuhata GK, Lilienfeld AM. Familial aggregation of lung cancers in humans. J Natl Cancer Inst 1963; 30:289.

  4. Hemminki K, Li X, Czene K. Familial risk of cancer: data for clinical counseling and cancer genetics. Int J Cancer 2004; 108 (1): 109.

  5. Matakidou A, Eisen T, Houlston RS. Systematic review of the relationship between family history and lung cancer risk. Br J Cancer 2005; 93(7):825.

  6. Bailey-Wilson JE, Amos CI, Pinney SM, et al. A major lung cancer susceptibility locus maps to chromosome 6q23-25. Am J Hum Genet 2004; 75(3):460.

  7. Raimondi S, Boffetta P, Anttila S, et al. Metabolic gene polymorphisms and lung cancer risk in non-smokers. An update of the GSEC study. Mutat Res 2005; 592(1–2):45.

  8. Wenzlaff AS, Cote ML, Bock CH, et al. CYP1A1 and CYP1B1 polymorphisms and risk of lung cancer among never smokers: a population-based study. Carcinogenesis 2005; 26(12):2207.

  9. Gautschi O, Hugli B, Ziegler A, et al. Cyclin D1 (CCND1) A870G gene polymorphism modulates smoking-induced lung cancer risk and response to platinum-based chemotherapy in non–small-cell lung cancer (CPNCP) patients. Lung Cancer 2006; 51(3):303.

  10. Zhang X, Miao X, Guo Y, et al. Genetic polymorphisms in cell cycle regulatory genes MDM2 and TP53 are associated with susceptibility to lung cancer. Hum Mutat 2006; 27(1):110.

  11. Wang Y, Liang D, Spitz MR, et al. XRCC3 genetic polymorphism, smoking, and lung carcinoma risk in minority populations. Cancer 2003; 98(8):1701.

  12. Landi S, Gemignani F, Canzian F, et al. DNA repair and cell cycle control genes and the risk of young-onset lung cancer. Cancer Res 2006; 66 (22):11062.

  13. Shen H, Wang L, Spitz MR, et al. A novel polymorphism in human cytosine DNA-methyltransferase-3B promoter is associated with an increased risk of lung cancer. Cancer Res 2002; 62(17):4992.


FACTORES DE RIESGO

a- Tabaco

Es la principal causa de CP y representa aproximadamente el 90% de los casos en los países occidentales (1).

La composición de los cigarrillos ha cambiado. Se han agregado filtros de acetato de celulosa y se han reducido los niveles de alquitrán y nicotina. Esto sugeriría una reducción del riesgo de CP, sin embargo, ello no ha ocurrido debido al agregado de otras sustancias adictivas como amoníaco y acetaldehídos (2). Por otro lado, el riesgo aumenta con la duración del hábito de fumar y el número de cigarrillos fumados por día (3). El fumar tabaco en pipa también ha sido establecido como una causa de cáncer de pulmón (4). Sin embargo, el consumo de productos no tabáquicos, como el posible papel de la marihuana aún permanece en discusión, dado la presencia de factores confundidores como el fumar tabaco (5, 6).





  1. Exposición ocupacional

El asbesto (o amianto) es uno de los factores de riesgo más estudiados (7). Las pruebas epidemiológicas demostraron un aumento de siete veces de riesgo de CP.

También presentan riesgo aumentado los trabajadores relacionados con la industria del arsénico, azufre, cloruro de vinilo, hematita, materiales radiactivos, cromatos de níquel, productos de carbón, gas mostaza, éteres de clorometilo, gasolina y derivados del diésel, hierro, berilio, sílice, etc. (8-11).

El radón es un gas radiactivo que se produce por la desintegración natural del uranio. La relación con CP se estableció por primera vez en los mineros (12). Más tarde, se demostró que las personas expuestas a niveles elevados de radón en sus casas tenían alto riesgo de desarrollar CP (13).


  1. Factores ambientales

Existe asociación causal entre la exposición ambiental al humo del tabaco y el CP lo que permite explicar un riesgo superior al 20% para el desarrollo de CP en no fumadores (14). Otro estudio mostró que el riesgo de CP por la exposición al tabaquismo del cónyuge fumador fue de un 20% para las mujeres y 30% para los hombres, mientras que la exposición al humo ambiental de tabaco en el lugar de trabajo aumenta el riesgo cerca del 12 al 19% (15).

Otro factor ambiental que puede contribuir es la contaminación atmosférica, en las grandes ciudades predominantemente (16). En las últimas décadas, muchos estudios destacaron el papel de las partículas de materiales nocivos (metales de transición, iones sulfato y nitrato, y compuestos orgánicos) como factores predisponentes (17).

Otros factores potenciales de riesgo que han sido descriptos en países asiáticos, podrían ser: la forma de cocinar la comida con exposición a altas temperaturas de los aceites en ausencia de extractores de humo, y el tiempo total de trabajo en cocción medido en años o la exposición a humos o vapores de carbón (18,19).

La probable influencia de agentes virales, como el virus del papiloma humano (VPH) tipos 16/18 hallado en mujeres no fumadoras con CP en estudios asiáticos, continúa aún en evaluación (20,21).

Por último, estudios de casos y controles han evaluado la influencia de la dieta. Las frutas y verduras, fuente de vitaminas antioxidantes y otros micronutrientes, tendrían un efecto protector. Otros estudios han encontrado un efecto perjudicial en el alto consumo de la carne (22,23).



  1. Factores del huésped

Algunos grupos han sugerido que las mujeres fumadoras son más susceptibles al CP y aquellas con CP se comportan de manera diferente a los hombres, debido a un probable factor hormonal (24). Algunos de esos estudios están relacionados a la terapia de reemplazo hormonal (TRH). Sin embargo, el papel de la TRH ha generado resultados contradictorios. Otros estudios no han podido confirmar esta asociación (25,26). Por lo tanto, se requiere mayor investigación en el papel causal de los estrógenos en el desarrollo del CP.
Referencias

  1. Parkin DM, Pisani P, Lopez AD, et al. At least one in seven cases of cancer is caused by smoking: Global estimates for 1985. Int J Cancer 1994; 59: 494-504.

  2. The health effects of active smoking: a report of the Surgeon General. Washington, DC. US Government Printing Office, US Department of Health and Human Services, 2004.

  3. Doll R, Peto R. Cigarette smoking and bronchial carcinoma: dose and time relationships among regular smokers and lifelong non-smokers. J Epidemiol Community Health 1978; 32:303–313.

  4. Boffetta P, Pershagen G, Jockel KH, et al. Cigar and pipe smoking and lung cancer risk: a multicenter study from Europe. J Natl Cancer Inst 1999; 91:697–701.

  5. Berthiller J, Straif K, Boniol M, Voirin N, Benhaïm-Luzon V, Ayoub WB, Dari I, Laouamri S, Hamdi-Cherif M, Bartal M, Ayed FB, Sasco AJ. Cannabis smoking and risk of lung cancer in men: a pooled analysis of three studies in Maghreb. J Thorac Oncol. 2008; 3(12): 1398-403.

  6. Aldington S, Harwood M, Cox B, Weatherall M, Beckert L, Hansell A, Pritchard A, Robinson G, Beasley R; Cannabis and Respiratory Disease Research Group. Cannabis use and risk of lung cancer: a case-control study. Eur Respir J. 2008; 31(2):280-6.

  7. Asbestos in public and commercial buildings: a review and a synthesis of current knowledge. Cambridge, MA: Health Effects Institute, Asbestos Research Committee, Literature Review Panel, 1991.

  8. Alberg AJ, Yung R, Strickland PT, et al. Respiratory cancer and exposure to arsenic, chromium, nickel and polycyclic aromatic hydrocarbons. Clin Occup Environ Med 2002; 2:779–801.

  9. Cohen AJ, Higgins MWP. Health effects of diesel exhaust: epidemiology. In: Diesel exhaust: a critical analysis of emissions, exposure, and health effects; a special report of the Institute’s Working Group. Cambridge, MA: Health Effects Institute 1995; 251–292.

  10. Hessel PA, Gamble JF, Gee JB, et al. Silica, silicosis, and lung cancer: a response to a

  11. recent working group report. J Occup Environ Med 2000; 42:704–720.

  12. Gibb H., Haver C., Gaylor D., et al. Estimates of Cancer Risk from Ingested Arsenic. Environmental Health Perspectives 28 October 2010. doi: 10.1289/ehp.1002427.

  13. Health Effects of Exposure to Radon: Committee on Health Risks of Exposure to Radon (BEIR VI). Board on Radiation Effects Research. Comisión on Life Sciences. National Research Council. 1999, Nacional Academy Press. Washington, D. C.

  14. Catelinois, O, Rogel A, Laurier D et al. Lung Cancer Attributable to Indoor Radon Exposure in France: Impact of the Risk Models and Uncertainty Analysis. Environmental Health Perspectives (National Institute of Environmental Health Science) 2006; 114 (9):  pp. 1361–1366.

  15. Boffetta P. Human cancer from environmental pollutants: the epidemiological evidence. Mutat Res 2006; 608(2):157–162.

  16. Centers for Disease Control, Prevention (CDC). Annual smoking-attributable mortality, years of potential life lost, and productivity losses- United States, 1997–2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54:625–8.

  17. Dockery DW, Pope CA III, Xu X, et al. An association between air pollution and mortality in six US cities. N Engl J Med 1993; 329:1753–1759.

  18. Kampa M, Castanas E. Human health effects of air pollution. Environ Pollut 2008; 151(2):362-7.

  19. Yu IT, Chiu YL, Au JS, et al. Dose-response relationship between cooking fumes exposures and lung cancer among Chinese nonsmoking women. Cancer Res 2006; 66: 4961-7.

  20. Kleinerman RA, Wang Z, Wang L, et al. Lung cancer and indoor exposure to coal and biomass in rural China. J Occup Environ Med 2002; 44: 338-44.

  21. Georgieva S, Iordanov V, Sergieva S. Nature of cervical cancer and other HPV - associated cancers. J BUON 2009; 14(3):391-8.

  22. Cheng YW, Chiou HL, Shue GT, et al. The association of human papillomavirus 16/18 infection with lung cancer among nonsmoking Taiwanese women. Cancer Res 2001; 61: 2799-803.

  23. Brennan P, Butler J, Agudo A, et al. Joint effect of diet and environmental tobacco smoke on risk of lung cancer among nonsmokers. J Natl Cancer Institute 2000; 92: 426-7.

  24. Schabath MB, Hernanadez LM, Wu X, et al. Dietary phytoestrogens and lung cancer risk. JAMA 2005; 294: 1493-504.

  25. Patel JD, Bach PB, Kris MG. Lung cancer in US women: A contemporary epidemic. JAMA 2004; 291: 1763-68.

  26. Blackman JA, Coogan PF, Rosenberg L, et al. Estrogen replacement therapy and risk of lung cancer. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11: 561-7.

  27. Schabath MB, Wu X, Vassilopoulou-Sellin R, et al. Hormone replacement therapy and lung cancer isk: A case-control analysis. Clin Cancer Res 2004; 10: 113-23.



Quimioprevención

Las estrategias de quimioprevención pueden ser primarias (individuos sanos), secundarias (pacientes con enfermedad preneoplásica) o terciaria (pacientes tratados y curados de un cáncer de pulmón).

Pese a la evidencia epidemiológica de que los sujetos que consumen mayor cantidad de frutas y vegetales y que muestran mayores niveles de beta-caroteno tienen menor prevalencia de cáncer de CP (1,2), los ensayos clínicos sobre prevención primaria han mostrado un aumento estadísticamente sgnificativo de la incidencia de CP en fumadores que recibieron suplementos de beta caroteno (3,4). Los estudios de prevención secundaria que han utilizado varios retinoides o retinol para revertir las lesiones premalignas han mostrado resultados neutrales o desfavorables (5-7). Estudios preliminares que usaron anethole dithiolethione (ADT) en fumadores con displasia bronquial han mostrado disminución de la tasa de progresión (8-9). Los estudios en prevención terciaria han sido sistemáticamente negativos (Vitamina A y N-acetylcysteina y beta-carotenos) (10-13).

Hay actualmente una serie de ensayos clínicos en marcha basados en la evidencia epidemiológica previa (14-20), la mayoría de ellos en Fase II. Están siendo estudiados los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX), el iloprost, los modificadores de los leucotrienos, el selenio, los extractos de té verde y brócoli.



Si bien hay acuerdo sobre la necesidad de continuar esta línea de investigación hasta el momento no hay evidencias para recomendar ninguna estrategia de quimioprevención.


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