Infertilidad I



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INFERTILIDAD I

Es un problema bastante frecuente, con una prevalencia de aproximadamente 15%, pero a la gente no le gusta hablar del tema.


DEFINICIÓN


  • Ausencia de embarazo después de un año de relaciones sexuales frecuentes sin protección. Relaciones sexuales frecuentes se define como sexo de 3 a 4 veces por semana.

  • En mayores de 35 años no se puede esperar un año entero, ya que le queda menos tiempo efectivo de fertilidad. Por esto, en estas mujeres, se baja el tiempo de definición a 6 meses.

  • Se habla de infertilidad cuando la causa es irreversible.

    • Primaria: no hay embarazos previos.

    • Secundaria: hay embarazos previos, incluso sin partos (incluyendo ectópicos, molas, etcétera). Mejor pronóstico.

Pero no hay que ser tan estricto con las definiciones, si una paciente llega quejándose de que lleva un año intentándolo pero no lo logra, aunque su frecuencia no sea la ideal se inician cambios en los hábitos y los estudios respectivos.

FACTORES QUE AFECTAN LA REPRODUCCIÓN


  1. Edad: Es relativamente estable hasta que se alcanzan los 35 años, donde se da una caída brusca de las posibilidades de embarazo (propio del factor edad), no hay tiempo que perder. Con respecto a la FIV, una paciente de 40 años logra una tasa de embarazo de 20% con esta técnica. A los 44 años la tasa de embarazo es sólo de un 2%. Por otro lado, la tasa de éxito de la FIV si se usan óvulos donados no experimenta una caída con respecto a la edad. Es decir ‘el problema es el ovario no el útero’. Para a enfermedades genéticas, el riesgo empieza a los 40 años. En el hombre la edad no es tan importante.


Durante el desarrollo embrionario, en el ovario las ovogonias (rodeadas por una capa de células foliculares) inician la meiosis 1, pero quedan detenidas en diplotene de profase 1. Con el pico de LH y la ovulación, se vuelve a activar el ciclo, se termina la meiosis 1 y comienza la meiosis 2 hasta estacionarse en metafase 2, que solo se completará cuando el espermatozoide atraviese la corona radiada. Por otro lado, los espermatozoides duran alrededor de 72 días en producirse. Por el largo tiempo que pasan los ovocitos en suspensión, son más propensos a tener errores genéticos que los espermatozoides. Los espermatozoides se producen en cantidades importantes, en una eyaculación pueden expulsarse 100-150 millones de espermatozoides.



  1. Ocupación®: por ejemplo por exposición a radiación, químicos, anestésicos volátiles.

  2. Fumado: Tóxicos afectan el ADN de los gametos. Además, reduce la oxigenación en los testículos y ovarios, daña la microvasculatura del endometrio.

  3. Alcohol: Impacto se da con la alta ingesta (asociado a la inanición). También genera más embarazos.

  4. Ejercicio: Altos niveles de estrés y bajos niveles de grasa se asocian con infertilidad, e.g. las atletas de alto rendimiento caen en amenorrea.

    1. También influye la tempratura. Ejemplo natación (a cachete) vs ciclismo (impactos y alta temperatura en las gónadas).

  5. Sedentarismo.

  6. Obesidad: índice de masa corporal arriba de 28 (IMC>28).

  7. Bajo peso: IMC<19.

Todo esto además de los antecedentes patológicos, quirúrgicos y gineco-obstétricos/urológicos. Tomar una muy buena historia clínica. Muchas cosas si no se preguntan, el paciente no las menciona.

-“¿Qué opinan de…?”  CONTROVERSIA-

FACTOR MASCULINO

Espermograma


Indicaciones:

  • Tiene que tener abstinencia de 3-5 días.

  • Entre recogerlo y entregarlo que pase no más de 1 hora. Ya después la temperatura entra en juego.

  • No utilizar lubricantes, gel, preservativos o aún menos iniciar relación sexual para recoger el examen. Esto último porque el pH de la vagina es ácido y el semen es relativamente neutro, por lo que se pueden alterar los resultados. Además, la vagina no es estéril.

  • No sacar conclusiones con un solo espermograma.


1. Volumen de la muestra: 1,5-5 ml de semen (a partir de 2009 se acepta como normal a partir de 1,5 ml). Disminuido es hipospermia.

2. Viscosidad: gotas < 2 cm es lo normal.

3. Tiempo de licuefacción: normal es alrededor de 15 min (tiempo que dura el semen de pasar de un gel a líquido), se considera aumentado >1 hora (licuefacción lenta). El antígeno prostático específico hace que coagule, después esas uniones intercelulares son muy lábiles y se pueden desprender, se vuelve a hacer líquido de nuevo.

4. Color: normal es blanco (ó blanco nacarado ó blanco grisáceo). Colores alterados pueden ser: anaranjado (alta ingesta de café), rojizo (por traumatismo), amarillo (debido a infecciones como gonorrea o prostatitis).

5. pH: normal es 7,2-8. El pH está dado principalmente por las vesículas seminales.

6. Concentración de espermatozoides: normal 20-250 millones/ml (el promedio es de 150-200 millones/ml). A partir de 2009, se considera como normal desde 15 millones/ml. Menos de 20 millones es oligospermia/oligozoospermia y más de 250 es polispermia/polizoospermia.

7. Movilidad de los espermatozoides: Tienen varios tipos de movimientos, los tipo A se mueven en línea recta, los tipo B en zig-zag, los tipo C vibran en su sitio y los tipo D no se mueven.

a. Tipo A: 25% del total (a partir de 2009 ya no se considera como criterio).

b. Tipo A+B: >50% del total (a partir de 2009 se considera normal >40%). Si está alterada se denomina asterospermia.

8. Morfología: existen varios criterios como los de la OMS, pero los más usados son los de Kruger (acrosoma debe ser 40-60% de la cabeza, centrómero debe ser centrípeto, etc). Se considera una que la morfología es normal si el 14% de los espermatozoides se ajustan a los criterios (a partir de 2009 se considera una morfología normal >4%). El criterio de morfología, al ser tan bajo su umbral, es el menos valido; a menos de que el paciente presente alteraciones muy importantes. Anormalidad se denomina teratospermia.

9. Vitalidad: >75% de espermatozoides vivos. Se utilizan tinciones de necrosina y eosina. No deberían teñir.

10. Leucocitos en semen: <1 millón.

11. B-MART: valora anticuerpos anti-espermatozoides. Si más del 50% de los espermatozoides se ven unidos a anticuerpos, se dice que tiene un factor positivo inmunológico.

Con respecto a los criterios de movilidad y morfología el doctor cree que llegarán a desaparecer pues hay mucha variabilidad entre observador y observador. Los criterios de Kruger en la morfología han intentado combatir esto en relación a los de la OMS.



¿Qué hacer si el espermograma sale alterado?



1. Test REM (recuento de espermatozoides móviles)

Se seleccionan los mejores espermatozoides y se agrupan para medir la capacidad de fecundar.



  • Se toma la muestra y se capacita. Se mezcla con un volumen equivalente al semen, por ejemplo si son 3 ml de semen se agregan 3 ml de un medio (en el HMX se utiliza el medio Hank) y se homogeniza.

  • Se pasa a la centrifuga a 1200 rpm durante 20 minutos, esto nos genera un sobrenadante y un pellet (precipitado), en el pellet se encuentran la mayor cantidad de espermatozoides, leucocitos, eritrocitos, espermatogonias, células inmaduras… y el sobrenadante contiene todos los anticuerpos.

  • Se prosigue a descartar el sobrenadante y se agregan 250-500 μl del medio Hank, se pone a 37 °C y se deja en una incubadora por 45 minutos.

  • Con esto los espermatozoides con mayor movilidad se empiezan a liberar y salen a buscar la parte superior de la mezcla (swim-up). Al pasar los 45 minutos se toman 10 μl y se determina la concentración y la movilidad para obtener valores finales que nos orientan al diagnóstico y al manejo terapéutico:

    • Si se obtiene un valor ˃20 millones de espermatozoides no se requiere ningún tratamiento y hay un buen pronostico.

    • 5-20 millones: requiere técnicas de inseminación pero siguen teniendo buen pronóstico

    • <5 millones: requiere FIV.

    • <1 millón: requiere de ICSI (intracytoplasmic sperm injection) que es un tipo de FIV y se les realiza un cariotipo para buscar enfermedades genéticas de fondo que causen la alteración tan importante. El procedimiento de esta técnica es la típica foto que vemos en los periódicos cuando hablan de FIV (vemos la técnica en la clase de FIV).

2. CASA


Computer Assisted Semen Analysis. Es el uso de tecnología para reemplazar el trabajo del microbiólogo. Es muy costoso y verdaderamente no ofrece un beneficio estadísticamente significativo.

3. Test HOST


Valora la capacidad de cierto espermatozoide de penetrar el óvulo y fecundarlo. Usaban óvulos de hámster y se colocaban espermatozoides alrededor. Al día siguiente se observaba cuántos habían formado un segundo corpúsculo polar. Resulta extremadamente costoso y no ofrece información cuantiosa o muy útil. Se dejó de lado.

4. Anticuerpos anti-espermatozoides.


Se sigue utilizando.

5. Estudios genéticos


Un cariotipo solamente está indicado si hay alteraciones importantes en el espermograma que luego se traducen a un test REM menor a 1 millón. De otra manera no vale la pena. Se ha observado que cuando en el brazo corto del cromosoma y hay deleciones se asocia a azoospermia (eyaculado sin espermatozoides).

6. Técnicas de FISH y PCR


Exámenes muy seleccionados, dirigidos a aquellos que tienen hijos con alteraciones genéticos documentada. Se usa para determinar quién (de la pareja) es el que porta y hereda la alteración.

7. Técnica de fermentación del ADN


Valora la cantidad de información genética dentro del espermatozoide rota o fragmentada. Una técnica sencilla de un Kit montado, en la que las enzimas degradan la membrana del espermatozoide, soltando el ADN.

Si se ve compacto no esta fragmentado si se ve en pedacitos está fragmentado y se cuentan:

• Si más de un 30% se encuentra fragmentado se considera alterado.

• Menos de 20% se considera normal.

• Y entre 20-30% inespecífico y se debe repetir la prueba.

8. Niveles de inhibina B


Indica si existe una falla testicular en su parte endocrina hormonal, la inhibina B es la que bloquea a nivel central la producción de FSH. Si esta prueba es positiva indica que el testículo ya perdió su capacidad y ya no va a responder.

9. Biopsia testicular


Procedimiento invasivo que presenta riesgos como el de epididimitis. Se recomienda únicamente si se puede crío-preservar los espermatozoides, como pacientes con azoospermia de tipo obstructiva.

También se puede utilizar en hombres que se hayan hecho una vasectomía, para obtener espermatozoides y guardarlos.


10. Ultrasonido testicular


Para descartar tumores, y se pueden encontrar los varicoceles que son muy frecuentes y afectan la composición del espermograma.
Se debe tener en cuenta la parte endocrina como hormonas tiroideas, prolactina (fácilmente corregible y mejora los valores de espermograma) y niveles FSH (valores por encima de 15 no tiene ganancia, cuando los niveles estan depletados es un buen pronóstico ya que con sólo darle al paciente una dosis adecuada hay mejoría.
**La edad no afecta significativamente la producción en el caso de los hombres aunque se habla de una pequeña reducción a partir de los 45 años.**

**En promedio en 6-7 meses todo el equipo de espermatozoides es nuevo.**

**Fumar, golpes, hernias, ciclismo, calor, son cosas aspectos que se deben tener en cuenta durante la historia clínica porque pueden alterar el espermograma**

FACTOR OVULATORIO


  • Si las menstruaciones son regulares, el 90% de esas mujeres está ovulando.

  • Temperatura basal: Proceso engorroso porque presenta muchas variantes y requiere de 6 meses para poder tomar validez a una curva de temperatura.

  • Test de LH: Está de moda por ser cada vez mas baratos, son test diarios para reconocer la sub B e identificar cuando es el pico de LH (A las 9 horas más o menos sería la ovulación).

  • Progesterona en fase lútea: Se hace la medición al día 21, ese día se pude presentar un valor por encima de 10, lo que significa que la producción del cuerpo luteo es adecuada y la ovulación si ocurrió. Valores entre 2 ó 3 y 10 refleja que si se dio la ovulación pero la formación del cuerpo luteo no es la adecuada. Y valores menores a 2 ó 3 que indican que no está ovulando. (Se dice 2 ó 3 porque aun no se ponen deacuerdo internacionalmete)

Antes se realizaba un ultrasonido ovulatorio que se hacía en el momento en el que se creía que estaba ovulando.



  • Biopsia endometrial:

Consiste en tomar la biopsia en el día 21 y es trabajo del patólogo el comparar y determinar en que día se presenta, si la diferencia entre lo observado y lo esperado es de mas de 2 dias se considera que tiene un desacople. Es una técnica que ya no se usa.

FACTOR TUBOPERITONEAL


Se verifica si las trompas son o no permeables, y para ver como esta la cavidad se utilizan 3 medios:

  1. Histerosonografía: Esta es la prueba Gold estándar para evaluar este factor. Se utiliza mucho en la búsqueda de patología endometrial. Es la más vieja de las pruebas.

  2. Laparoscopia: estuvo de moda en los 90’s pero se volvió un examen innecesario porque no marcaba ninguna pauta. Incrementa costos presenta riesgo. Para descartar endometriosis sí es indicada, si la histerosonosalpingografía sale normal.

*Nota mecanismo de infertilidad en la endometriosis: pérdida de movilidad, mecanismos inmunes obscuros (interleucinas, macrófagos, interferones, esas cosas), los óvulos son “sucios” y aparte son duros, debe haber algo en el citoesqueleto de fondo.

  1. Histerosonosalpingografía: Utiliza agua estéril para distender la cavidad y observarla mejor. Está volviendo a ponerse de moda.

FACTOR ENDOCRINO


Prolactina

  • Bloquea a nivel de hipófisis. Se investiga para descartar los transtornos menstruales.

  • Los niveles son muy variables, vamos a tener como normales de 15 a 35 de prolactina, valores por arriba de 35 ya pueden tener un impacto, pero principalmente valores por arriba de 50, por arriba de 50 se deben tratar.

  • Por arriba de 200 se debe pensar en prolactinomas, hacer estudios de imágenes.


Tiroides

  • Para el estudio de la infertilidad es necesario el estudio completo de T3, T4, y TSH. Porque se debe identificar si es un hipotiroidismo sub-clínico, que normalmente no se trata, pero en infertilidad sí se debe tratar.

  • TSH baja (¿no sería alta más bien?) con T3-T4 normal: hipotiroidismo sub-clínico.

  • TSH baja con T3-T4 bajas: hipotiroidismo secundario.

  • TSH alta y T3-T4 bajas: hipotiroidismo primario.


Insulina

  • Relacionado a ovario poliquístico. Incrementa los niveles de LH, entonces, si se le da a la paciente algún tratamiento que disminuya los niveles de insulina también bajan los niveles de LH con lo que se lograría un incremento en los niveles de FSH para empezar a dar una selección y reclutamiento más adecuado.

  • Los valores por arriba de 12 µU/ml en ayunas se debe dar tratamiento.

  • Cuando se utiliza la metformina en infertilidad la dosis es alta alrededor de 1,5 g. Tiene efectos secundarios como dolor abdominal y hay personas que no van a ver mejoría alguna con este tratamiento. Hay que considerar muy bien los efectos adversos.


Sulfato de dehidroepiandrosterona y testosterona

  • Se solicitan ante casos de sospecha de cáncer de ovario que pudiera estar dando signos de androgenización, también se pide bajo la sospecha de hiperplasia suprarrenal congénita.

RESERVA OVÁRICA


Se van a enviar una FSH, LH y estradiol al tercer día del ciclo (indican falla ovárica incipiente) y un ultrasonido menstrual. A nivel internacional se usa más la hormona anti-mulleriana.

  • FSH:

    • Con valores por arriba de 15 tenemos una falla ovárica incipiente (no esta en menopausia, la menopausia es por arriba de 40).

    • Hay una zona gris entre 10 -15 .

    • Normal por debajo de 10.




  • US menstrual: lo que valor son los folículos antrales, la porosidad del ovario. Lo normal es que tenga entre 5-9.

    • Más de 12 que midan entre 2-9 mm es la definición de ovario poliquístico.




  • Estradiol:

    • Alterados cuando están por arriba de 80.

    • Zona gris entre 80-60.

    • Menos de 60 lo normal.

    • Los valores en la zona gris requieren estudios complementarios; puede ser un ultrasonido, pueden ser test dinámicos o se puede repetir la prueba.




  • Inhibina B: cuyos valores normales están por encima de 45 pg, es una prueba cara que se utiliza más en investigación. Este factor es producido por las células de la granulosa, sin células de la teca; por lo que tienen que ser folículos primordiales o primarios. Al salir valores menores indica que no hay mucha masa de ese tipo de folículos.




  • Hormona anti-Mulleriana: antes se creía que únicamente estaba en los hombres pero ahora se sabe que también esta en la mujeres y es producida por los folículos primarios y por células de la granulosa. esta hormona es la que mas especificidad da a la hora de saber si una paciente puede o no responder a los tratamientos.

    • Se considera normal valores entre 1-3 unidades por litro.

    • Por debajo de 0.75 indica utilizar óvulos donados.

OTROS FACTORES


  • Factor uterino:

    • Fijarse si hay pólipos. Si hay deben quitarse.

    • Miomas que deformen la cavidad endometrial, corneales o submucosos, hay que quitarlos.

    • Histeroscopia, ya no se utiliza tanto ahora es utlizado más que todo para pólipos y miomas submucosos.




  • Factor de endometrio:

    • El grosor es importante a nivel de la implantación si tiene menos de 5 ó más de 15 al momento de la implantación se va a presentar menos posibilidades de implantación. También se deben buscar pólipos o alguna otra anormalidad. Se usa doppler para si estudio.




  • Factor cervical:




    • Se evaluaba (porque está en desuso) el moco, se le realizaba un test post coito, con muestra del canal cervical y se evaluaba la movilidad de los espermatozoides; si se tenía más de 10 era normal y menos de 10 estaba alterado el moco y no permitía una buena movilidad para los espermatozoides.

Hay factores inexplicables son esos pacientes a los que se le investiga por todo lado y no se les encuentra nada, se le da un esquema de tratamiento con menotropinas e inseminación para eliminar toda las aristas que hubieran quedado sin evaluar.

Si hay hidrosalpinx bilateral hay que quitar las trompas y hacer fecundación in-vitro, el hidrosalpinx es muy comprometedor.

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