Fa01. Antiinflamatorios no esteroideos



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[fa01. ANtiinflamatorios no esteroideos]

Dr. González



AINES

Lunes 27 de julio, 2015.

5-7pm

Los AINES presentan 3 propiedades importantes: son analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. Dichas propiedades hacen que estos fármacos sean muy utilizados, por lo que es de relevancia conocer algunos de sus efectos adversos.



Se denominan antiinflamatorios no esteroideos para diferenciarlos de los glucocorticoides, pues los no esteroideos n tienen estructura hormonal.

En esta clase se discutirá sobre otro grupo de analgésicos muy usados, los cuales son antipiréticos pero prácticamente no desinflaman y tampoco tienen estructura hormonal.

Se debe recordar que la fosfolipasa A2 (PLA2) es activada durante procesos inflamatorios, y lo que hace es liberar el ácido aráquidonico que se encuentra en los fosfolípidos de las membranas que están en la posición 2. Ese ácido araquidónico es el que va a ser transformado a prostaglandinas mediante la acción de dos enzimas: la COX-1 y la COX-2.

Las COX son ciclooxigenasas y realizan dos reacciones químicas: ciclooxigenación y peroxidació (reducción). La COX-1 y la COX-2 son las únicas cicloxigenasas que hasta el momento están bien descritas.

Como se observa en la imagen, estas cicloxigenasas dan lugar a la formación de PGG2 a partir del ácido araquidónico (que es un fosfolípido de membrana de posición 2) que fue liberado por la fosfolipasa A2 (PLA2). Luego a partir de la PGG2 mediante una peroxidación se obtiene la prostaglandina intermediaria PGH2, la cual es la base para la síntesis de las otras prostaglandinas.

Suelen haber isomerasas tejido específicas, que son prostaglandin-sintasas, que toman la PGH2 y forman la última prostaglandina, la prostaglandina final de la vía.

Tenemos entonces que las COX no son las que hacen las prostaglandinas finales, si no que solo participan en la formación de las prostaglandinas intermediarias (PGG2 y PGH2), y que para formar las prostaglandinas específicas (las finales, como: PGE2, PGD2, PGI2, TXA2) se necesita la acción de otras enzimas que suele ser tejido específicas (las prostaglandin-sintasas), lo que explica la presencia de determinadas prostaglandinas en ciertos tejidos y no en otros.

Los fármacos que se discutirán lo que hacen es inhibir a las COX y por ende afectan la producción de las prostaglandinas intermediarias.



Mecanismos de acción de los AINES:


↓ la inflamación
Inhibición de la COX (principal mecanismo).

  • Inhiben la migración leucocitaria

  • Inhiben la adhesividad y degranulación de neutrófilos.


↓ producción de prostaglandinas y por lo tanto ↓la actividad algésica
Inhiben la actividad de la PLA2.

  • Inhiben la fagocitosis.

Estructura de las COX

Son dímeros.

Tienen un grupo Hemo que realiza la ferroxidación y además cada enzima tiene un canal o una invaginación donde hacen la ciclooxigenación.



Subclasificación de los AINES

Los AINES se pueden dividir en dos grupos según la preferencia que tengan por la inhibición de las cicloxigenasas en: selectivos y no selectivos.



Selectivos

No selectivos

Bloquean la COX-2

Bloquean la COX-1 y la COX-2

La mayoría de los fármacos inhiben ambas ciclooxigenasas (son no selectivos), aún así hay algunos que tienen preferencia por la COX-1 o por la COX-2, pero inhiben las dos. El grupo de los AINES selectivos tienen preferencia por inhibir a la COX-2 y se conocen también como los COXIBS.



Importancia de los AINES

Al ser fármacos muy utilizados generan grandes ganancias económicas, por lo que hay un gran interés en compañías farmacéuticas por producirlos y venderlos.

Es importante que al ser muy utilizados y muy vendidos, es muy común ver sus efectos adversos.

Hace algunos años por año en EEUU:



  • Venta de AINES con prescripción= $ 7,7 billones (7 700 millones de dólares).

  • Venta de AINES OTC (sin prescripción)= $ 2 billones.

La venta de COXIBS cuando salieron al mercado rondó los $ 10 billones por año a nivel mundial.

Mecanismo del dolor

El proceso inflamatorio en algún lugar va a generar prostaglandinas (PG). Se va a tener una señal sensitiva que puede generar una señal humoral, es decir que no solo se va a dar la transmisión nerviosa si no que el proceso inflamatorio va a generar señales que van a incrementar y agudizar la percepción del dolor. Es así como no sólo se van a activar señales periféricas en las terminaciones aferentes, si no que también señales a nivel central.

Lo anterior se observa en la imagen de abajo, que inicia en (a) con un daño tisular que activa un proceso inflamatorio liberando interleucina 1β (IL1β), IL6 y TNFα, las cuales inducen a las COX→ se generan más PGs que actúan en sus receptores que afectan varios tipos de canales y principalmente favorecen la acción de la bradicinina que es la sustancia que es algésica (la que produce dolor). Pero eso no sólo sucede en la terminación periferica, (b) ilustra la respuesta que se desencadena a nivel central al mostrar que a nivel de las astas dorsales de la médula espinal, donde las PGs actúan en receptores EP2 que son capaces de inhibir receptores de glicina (que normalmente inhiben la percepción del dolor), se una inhibición en la inhibición de la percepción del dolor→ incrementa la percepción del dolor a nivel central. Las PGs a nivel central van a actuar también sobre otros tipos de canales.

Según la imagen de la izquierda el cuadro que se tiene es el siguiente: Primero (1-PG en rojo) se observa la liberación de PGs en las terminaciones nociceptivas aferentes, actuando en sus receptores, aumentando la actividad de la bradicinina. Luego se tiene que las PGs en la médula (2-PG en rojo) al actuar sobre los receptores de glicina aumentan la percepción del dolor. Y además la señal sensitiva va a SNC (3-PG en rojo). Por otro lado, el proceso de inflamación produce sobretodo la IL-1β y la IL-6 que favorecen la producción de otras interleucinas y otras sustancias no muy bien conocidas aún. La IL-1β y la IL-6 pueden penetrar el cerebro e inducen a la COX-2, de forma que elevan la cantidad de PGs en el cerebro, mientras que a nivel de la médula espinal la IL-1β induce la generación de COX y de prostaglandin-sintasas para que a nivel medular aumenten los niveles de PGs, teniéndo también así el proceso inflamatorio un componente periférico y otro central, de ahí que los fármacos pueden actuar en diferentes niveles.095



En la imagen de la derecha se puede apreciar la estructura de las COX, donde en verde se representa al medicamento flurbiprofeno en el canal de la enzima, en rojo se señala al grupo Hemo que es el que realiza la reacción de peroxidación. En el rectángulo de la derecha arriba está representada nuevamente la estructura, en la que en amarillo se observa el ácido araquidónico entrando en el canal de la enzima, mismo sitio donde ingresarían los medicamentos.

La interacción de los fármacos en el canal no es igual para todos los medicamentos, si no que varía.

Recordar que el ácido aráquidonico además de ser la base para la producción de PGs, también lo es para lipoxinas y para leucotrienos.

La reacción de cicloxigenación ocurre en el canal de la enzima, mientras que la reducción (peroxidación) se da afuera en el grupo Hemo.

Otros puntos importantes de la estructura de las COX son:



  • La Serina 530 y la Arginina 120 que actúan como anclas.

  • La Tirosina 385 que es importante para se de la ciclooxigenación usual de las prostaglandinas.

  • La isoleucina 523 es importante para la diferenciación entre las COX. Las COX son parecidas pero no idénticas. La COX-1 tiene en la posición 523 una isoleucina, mientras que la COX-2 tiene una valina.

Otra diferencia entre las COX es que el canal de la COX-2 es más ancho que el de la COX-1 y además su bolsillo lateral es más grande. Esta última característica es de suma relevancia, ya que es en ese bolsillo lateral en donde los fármacos selectivos por la COX-2 se anclan. Grupos grandes, como metil-sulfonas o sulfonamidas, son los que le dan la selectividad a los fármacos selectivos para la COX-2, ya que no pueden entrar por el canal estrecho de la COX-1 o si entran no se pueden anclar. 098

A la izquierda se tiene esquematizada la producción y acción de las PGs y del tromboxano. El rectángulo amarillo muestra la acción de las prostaglandin sintasa tejido específicas para producir las prostaglandinas finales.

Recordar que el Tromboxano A2 (TXA2) se produce por la acción de una tromboxano sintasa A2 a partir de la PGH2 de plaquetas y que por su parte la prostaciclina (PGI2) se produce por una prostaglandin-sintasa I2 de endotelio.

Generación de Prostaglandinas

La generación de PGs por la COX-2 presenta variaciones según el tejido, como muestra el siguiente cuadro:






COX-1

COX-2

Inflamación

+

+++

Mucosa gástrica

+++

++

Agregación Plaquetaria

+++

-

Función Renal

++

++

Ovulación

±

++

PGI2 endotelial

+ (1/3)

++ (2/3)

Desarrollo del cáncer

+

+++

Se tiene que la COX-2 es la que participa más en la inflamación, pues es la más inducible de las dos enzimas. Ambas participan en la producción de PGs que protegen la mucosa gástrica, pero más la COX-1. Sabiendo dónde están las PGs y si están protegiendo o no, podemos saber cuáles serán los efectos de la inhibición de su producción mediante fármacos, por ejemplo: si inhibimos las COX no se van a producir las PGs protectoras de la mucosa gástrica y por ende aumenta el riesgo de desarrollar gastritis, ulceras, perforaciones gástricas, etc.

También hay producción de PGs a nivel renal, por lo que la utilización de inhibidores de las COX puede generar efectos adversos importantes cuando la función renal está alterada (insuficiencia renal aguda, crónica u otras patologías renales), mientras que si la función renal es normal el uso de AINEs no genera problemas.

La COX-2 tiene un papel importante en la producción de PGs para que se dé la ovulación.

La PGI2 tiene una característica que es necesario saberse, y es que 2/3 de su producción es a través de la acción de la COX-2 de origen endotelial y 1/3 por la COX-1 de origen endotelial. Por su parte, el TXA2 plaquetario, se produce únicamente mediante la actividad de la COX-1 en las plaquetas maduras.

Se sabe desde hace varias décadas que la actividad de la COX-2 está muy relacionada con la producción de cáncer, razón por la cual los AINES reducen el riesgo de varios tipos de cáncer (de mama, esófago, estómago, hígado, colon, entre otros).

Funciones de las prostaglandinas

La PGI2 es antiagregante plaquetaria. La PGE2 inhibe a la 5-lipoxigenasamenos leucotrienos; esto es importante pues si se administra un AINE que inhiba la producción de PGE2 y no se inhíbela 5-lipooxigenasa, más bien habrán más leucotrienos.

Las PGs son vasodilatadoras, por eso median la inflamación.

La PGI2 es muy importante en la protección de la mucosa gástrica y la PGE2 es más relevante en su función de inhibir la secreción de ácido gástrica (aunque ésta no es la principal función protectora de la mucosa gástrica de las PGs), por lo que si se inhibe la producción de PGE2 va a aumentar la secreción de HCl a nivel gástrico.

Las PGs contraen el músculo liso uterino, por lo que los AINES han sido utilizados en amenaza de parto prematuro.

PGs similares a la PG facilitan la evacuación uveoescleral del humor acuoso, así que análogos de las PGs son tratamiento para el glaucoma.



Función

Tipo de PG

Relaja el músculo liso vascular

PGE2, PGF, PGI2

Agregación Plaquetaria

TXA2

↓Agregación Plaquetaria

PGI2

↓producción de leucotrienos (al inhibir a la lipoxigenasa)

PGE2

↑flujo sanguíneo renal

PGE2 ,PGI2

↑secreción de moco gástrico

PGE2 ,PGI2

↓secreción gástrica de HCl

PGE2

Contrae el músculo liso uterino

PGE2, PGF2ɑ

Modula presión intraocular

PGF2ɑ


Grupos terapéuticos de AINES

Esta división de los AINES se basa en clasificarlos según su estructura.



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Casi todos los grupos de AINES están en el país, por lo que todos hay que saberlos. Las estrella en Costa Rica es el Diclofenaco.

El Dexketoprofenos (en el grupo de ácido propiónico) es el isómero del Ketoprofeno.

Dentro del grupo de los Indol acéticos (que no se ve muy bien en la fotografía) están: la indometacina, el sulindaco y la acemetacina.

El Clonixinato de lisina (en el grupo de ácido nicotínico) también es muy popular en el país.

El ácido mefenámico es conocido como Ponstan y es un AINE muy viejo.

A continuación se discutirá un poco acerca de cada grupo de AINES:



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