Drogas y productos biológicos que actúan sobre el sistema inmune



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DROGAS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA INMUNE
Cabrera, C.1, Vera, E. 1, Lavaroni, O. 1.

INTRODUCCIÓN
El sistema inmune está formado por elementos celulares y humorales que tienen como función principal la defensa de la integridad del organismo, con capacidad de reconocimiento de lo propio y lo ajeno.
Si un microorganismo logra atravesar las barreras defensivas de un organismo la primera reacción es la inflamación. Durante las primeras 12 a 24 horas, las células que actúan son los polimorfonucleares neutrófilos, con gran poder fagocitario, y en menor grado los eosinófilos. Pasado este tiempo, aparecen los mononucleares macrófagos, también con poder fagocitario, digiriendo a los antígenos y a los neutrófilos que fagocitaron antígenos. Sumado a esto, el fibrinógeno se transforma en fibrina formando pequeños coágulos locales que tratan de impedir la diseminación del antígeno.

Los macrófagos (células presentadora de antígenos), procesan y presentan el antígeno a los linfocitos T y B. Se secretan citocinas como la Interleucina 1 que activa a los linfocitos, la Interleucina 2 que inicia y mantiene la proliferación de linfocitos T, la Interleucina 6 que en los linfocitos B estimula la síntesis de anticuerpos, la Interleucina 12 que estimula la actividad de los linfocitos T auxiliares, y el Factor α de Necrosis Tumoral.

Cuando los linfocitos T reciben la información de la presencia del antígeno, se activan, multiplican y diferencian en tres subpoblaciones:

1) Linfocitos T de memoria: encargados de mantener en el organismo la memoria inmunológica sobre un antígeno.

2) Linfocitos T efectores

- de acción indirecta: liberan factores solubles como: factor quimiotáctico de neutrófilos, factor quimiotáctico de macrófagos, interferón gamma y factor inhibidor de macrófagos

- de acción directa: actúan por citotoxicidad directa es decir por contacto con la superficie del antígeno, liberando linfotoxinas que destruyen al antígeno por citotoxicidad anticuerpo dependiente.

3) Linfocitos T reguladores: regulan la respuesta inmune celular y sirven a la humoral.

Cuando los linfocitos B reciben la información, se activan, una población queda como linfocitos B memoria y otra se diferencia en células plasmáticas, las que tienen la capacidad de sintetizar anticuerpos.



1 Cátedra de Inmunología II. F.C.V.- U.N.L.

Las alteraciones en la regulación y funcionamiento del aparato inmunológico llevan a enfermedades que presentarán distintos signos según el tipo de disfunción. La disminución de la vigilancia del sistema inmune se relaciona con una mayor frecuencia y gravedad de infecciones así como con el desarrollo de tumores. Otras veces el organismo carece de recursos inmunitarios en cantidad o variedad suficientes para contrarrestar la penetración de agentes externos como virus, bacterias, hongos, o la generación de células tumorales, en estos casos nos encontramos ante una inmunodeficiencia y necesitamos agentes que estimulen la respuesta inmunitaria. Por el contrario la actividad exagerada del aparato inmunológico puede resultar no deseable cuando produce reacciones frente a elementos externos (alergias), propios (autoinmunidad), o contra un organismo injertado o trasplantado terapéuticamente (rechazo de trasplantes o injertos).


La inmunoterapia pretende regular los mecanismos inmunológicos que puedan encontrarse alterados, empleando fármacos que deriven de elementos biológicos, o ser sustancias sintetizadas químicamente.

Los inmunoestimulantes pueden tener utilidad en tres situaciones clínicas: cuadros de inmunodeficiencia adquirida, enfermedades infecciosas crónicas y cáncer, en particular cuando afectan el sistema linfático.

Existe una enorme cantidad de sustancias que han demostrado capacidad estimuladora del sistema inmune, en general consideramos tres grupos:

a) Productos naturales, obtenidos de bacterias y escasamente purificados.

b) Sustancias con estructura química definida, algunas son naturales y otras obtenidas por síntesis.

c) Factores biológicos.


Existen situaciones en que se desea suprimir la respuesta inmunitaria como en el caso de trasplante de órganos o tejidos; lo que ha llevado a la producción de sustancias que suprimen o al menos deprimen la reacción inmunitaria: fármacos inmunosupresores.

ESTIMULANTES



INHIBIDORES

ESPECÍFICOS

INESPECÍFICOS

FÁRMACOS NO CITOSTÁTICOS

FÁRMACOS CITOSTÁTICOS

PASIVOS

ACTIVOS

PASIVOS

ACTIVOS

  • Vacunas


  • Sueros


  • Hormonas tímicas

  • Complemento de individuos normales

  • Azatioprina

  • Metotrexato

  • Mizoribina

  • Brequinar sódico

  • Micofenolato de

mofetil





Grupo Nº1

  • Lactoterapia

  • Hidrolizados

  • Terapia celular

  • Hemoterapia

  • Bacterinas




DROGAS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA INMUNE

Grupo Nº2

  • Levamisol

  • Vitamina E

  • Citocinas

  • Isoprinosina

  • Dietilditiocarbamato

  • Carbohidratos

  • Polirribonucleótidos

  • Propóleos

  • Auridina





Grupo Nº3

  • Derivados de virus

  • Derivados de bacterias

  • Derivados de Hongos





  • Ciclosporinas

  • FK 506

  • Rapammicina

  • 15-deoxispergualina

  • Glucocorticoides







ESTIMULANTES
Se administran para provocar una intensificación de la respuesta inmune, por ello, deben usarse en animales con inmunodeficiencias secundarias o reversibles. Actúan elevando el Guanosín Monofosfato cíclico (GMP-c) lo que estimula a los linfocitos.
Específicos

Pasivos: no estimulan la respuesta inmune ni guardan memoria de ésta.
Sueros: contienen inmunoglobulinas. Se obtienen por purificación del plasma de varios donadores sanos con títulos altos de anticuerpos contra patógenos bacterianos, virales o micóticos comunes. Generalmente estos preparados contienen todas las subclases de inmunoglobulinas y se suministran al receptor inmunodeficiente por vía intramuscular o intravenosa y su vida media es de tres o cuatro semanas.

Indicación terapéutica: Las inmunoglobulinas se utilizan en diversos estados de inmunodeficiencia, como agammaglobulinemia, inmunodeficiencia variable combinada e inmunodeficiencia tumoral primaria. También en cuadros hematológicos, como púrpura trombocitopénica idiopática y anemia hemolítica autoinmunitaria, en enfermedades infecciosas como sarampión y hepatitis. Además se usan para evitar infecciones en leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple.

Las posibles toxicidades incluyen reacciones alérgicas como por ejemplo anafilaxia.
Activos: estimulan la respuesta inmune y guardan memoria inmunológica.
Vacunas: el caso más señalado es la vacuna contra la enfermedad de Marek, los antígenos virales específicos provocan inmunidad antitumoral que actúa junto a la respuesta antiviral para proteger a las aves. También se consiguieron resultados satisfactorios con vacunas a base de verrugas tratadas con formol en el ganado.

Inespecíficos

Pasivos



Hormonas Tímicas: son sustancias solubles obtenidas del timo (Timopoyetina, Timoestimulina, Timosina, Timulina, etc.), a las que se les atribuyó efecto favorecedor de la maduración de linfocitos T (LT) en éste órgano.

El tratamiento in vitro de los linfocitos con timosina eleva el número de células que manifiestan marcadores y función de superficie en las células T. Se considera que esta hormona induce la maduración de células pre-T, por lo tanto, la hormona purificada tiene aplicaciones terapéuticas potenciales en diversos estados de deficiencia de células T. Un péptido recombinante derivado de esta hormona, la timosina alfa-1 induce incrementos en la producción de interleucina 2 (IL-2) y la expresión de receptores de IL-2 en los LT; este péptido está siendo estudiado en experimentaciones clínicas para los tratamientos del cáncer y de la hepatitis activa crónica.

Otros péptidos relacionados, como la timopentina y el factor humoral tímico, tienen también propiedades estimulantes de células T y están bajo investigación para el tratamiento del SIDA, cáncer y hepatitis.

De modo general, las hormonas tímicas podrían tener utilidad en inmunodeficiencias primarias y secundarias provocando la diferenciación de precursores no funcionales en células T inmunocompetentes. También serían de utilidad en enfermos de cáncer.

Entre los efectos secundarios observados con estos factores se destacan las reacciones alérgicas, sobre todo con preparados poco purificados.
Complemento de individuos normales. También es un estimulante inespecífico pasivo del sistema inmune.
Activos

Se dividen en tres grupos:


Grupo Nº 1: productos naturales, derivados de órganos y/o bacterias escasamente purificados.
Lactoterapia: la leche tindalizada ha sido utilizada como un efectivo estimulante inespecífico de defensas orgánicas.

Mecanismo de acción: hay diversas acciones a nivel orgánico como el aumento de los títulos de anticuerpos, aumento de metabolismo y mayor actividad hepática. La reacción orgánica se divide en tres fases:

a- fase de estímulo.

b- fase de provocación.

c- fase pan-energética.

Las fases a y c son las más favorables para los efectos terapéuticos. Estas reacciones, se resumen en cuanto a su actividad terapéutica inespecífica en cuatro efectos principales:1)aumento de la leucocitosis y fagocitosis, 2) aumento de los títulos de anticuerpos en sangre, 3) eliminación de gérmenes patógenos de la sangre periférica y aumento de los procesos de desintoxicación y 4) fuerte estímulo al Sistema Retículo Endotelial. Todo esto hace que se reactive el sistema mielógeno debilitado o inactivado.

Es eficaz como coadyuvante en tratamientos curativos o preventivos de enfermedades bacterianas como la queratoconjuntivitis, neumonías, enteritis, o víricas como IBR, DVB y Aftosa; como coadyuvante en antibiótico-terapia, parasitosis internas y externas, situaciones de estrés y pacientes seniles inmunodeprimidos.


Hidrolizados: son productos de fragmentación tisular constituidos por polipéptidos, aminoácidos y electrolitos. Aportan elementos necesarios al organismo para formar nuevas sustancias y se obtienen por precipitación con ácidos, álcalis, enzimas o calor.

Mecanismo de acción: aumentan la capacidad de absorción del Sistema Retículo Endotelial. Actúan en los trastornos producidos por las noxas y se los combinan con el tratamiento etiológico. El hidrolizado actúa como antígeno pero su efecto es reducido por eso tiene que repetirse. También favorece la retención de nitrógeno y mejora el balance proteico.

En una experiencia que se realizó sobre bovinos se observó un aumento de beta y gammaglobulinas con aparición rápida y duración aproximada de 48 hs. y una duración de hasta 11 días si se repite la dosis. El aumento de gammaglobulinas se efectúa merced al aumento de las proteínas totales y no por disminución de la fracción albúmina.


Terapia celular: la base fundamental de la terapia celular es la incorporación de sustancias sanas y activas al organismo enfermo para regeneración de tejidos, órganos o glándulas en disfunción.

Resulta de la utilización de las células, tejidos, órganos y glándulas en el tratamiento de diversas patologías. Deben provenir de fetos a término o de animales recién nacidos, o bien de células en cultivo y ser conservadas liofilizadas por técnicas de criopreservación. Tienen que conservar la integridad estructural, o sea identificarse con el órgano del que provienen e integridad biológica, estar constituidas por todos sus componentes.

La proteinoterapia y peptonoterapia derivan de órganos adultos, es una suspensión de proteínas enteras, puras, antígenos proteicos. Para lograrlas se somete al tejido a diversos ácidos, enzimas o calor.

La lisadoterapia se basa en la desproteinización del tejido celular para eliminar antígeno proteico, pero la fragmentación de la proteína mantiene una cadena de péptidos capaz de inducir información inmunógena molecular, preservando la órgano especificidad y cualquiera sea su cadena de información péptica se configura el complejo hapténico que induce la formación del isoanticuerpo.

La aminoácidoterapia es consecuencia de la hidrólisis tisular hasta la base de las proteínas.

La terapia de implantes, puede ser con tejidos embrionarios o adultos y se los identifica como proteinoterapia.

La terapia de los ácidos nucleicos se puede emplear en cada órgano en particular a fin de que sea órgano-específico para servir de fijación de los aminoácidos en la cadena de albúmina y brindar información genética adecuada a cada célula. Carece de inducción inmunológica.

Mecanismo de acción: se sabe que las células sufren recambios y ocurren desde la secuencia molecular o subcelular por factores endógenos o exógenos negativos. Hay que proveer sustancias celulares sanas y activas que penetren hasta el núcleo del sistema en disfunción con el fin de que las células tomen sus tendencias normales regenerativas. Las células inyectadas son asimiladas por macrófagos. Dicho objetivo se cumple por:

a) reorganización del aparato genético, enzimático y proteico.

b) la información necesaria a las células que corrigen las síntesis alteradas.

c) el aporte de sustancias reguladoras del metabolismo

d) la inducción inmunobiológica de isoanticuerpos que influyen en la síntesis alterada por sustancias extrañas.

Tanto la terapia celular como la citoplasmática son un tratamiento de secuencias biológicas para establecer qué tejidos o glándulas serán utilizados dada la órgano-especificidad de las sustancias inyectadas.


Hemoterapia y Bacterinas: también actúan como estimulantes inespecíficos del sistema inmune.
Grupo Nº 2: sustancias con estructura química definida, naturales o sintéticas
Levamisol: es un compuesto químico simple, activo frente a nemátodes y actúa sobre ovejas, vacas, cerdos, caballos, perros y gatos. Posee propiedades inmunorreguladoras y es también un agente antialérgico.

El levamisol es el enantiómero levógiro del tetramisol, fue inicialmente comercializado como antihelmíntico, luego se separó el tetramisol en sus dos isómeros y se descubrió que la actividad caía sobre el isómero levógiro y que la dosis podía ser reducida a la mitad lo que incrementó su margen de seguridad. Las formas comerciales son como clorhidrato (cristalino, hidrosoluble, estable a ph ácido) utilizadas como brebajes, bolos e inyectables; y como fosfato usado por vía parenteral.



Mecanismo de acción: el levamisol actúa principalmente sobre la inmunidad celular estimulando a los precursores de LT y favoreciendo su diferenciación en células T maduras. Restablece las funciones efectoras de los LT periféricos cuando previamente éstas están deprimidas, sus efectos son en cierto modo similares a las hormonas tímicas. También normaliza funciones deprimidas de fagocitos mono y polimorfonucleares, como la quimiotaxis, y fagocitosis. Su acción es la de un potenciador ya que sus efectos son positivos cuando se administra junto con un estímulo antigénico.

Actúa directamente sobre el GMP-c de los leucocitos aumentando los niveles intracelulares e indirectamente disminuyendo la concentración intracelular de Adenosín Monofosfato cíclico (AMP-c), inhibiendo los agentes elevadores de éste último, como la histamina, teofilina, alfa adrenérgicos y prostaglandinas. Esta modificación entre los nucleótidos cíclicos se debe a su acción colinérgica, la que realiza actuando sobre los receptores de este tipo presentes en los linfocitos. El GMP-c aumenta las funciones inmunológicas e inflamatorias (toxicidad celular, fagocitosis, etc.) y el AMP-c tiene efecto opuesto disminuyendo las funciones efectoras de los linfocitos.

El levamisol induce la producción de factores humorales, sustancias que estimulan a los LT, macrófagos y neutrófilos; pero no amplifica una respuesta inmunitaria normal. Estimula la reactividad inmunitaria celular mediante la potenciación de la velocidad de la diferenciación de LT, la respuesta a antígenos y mitógenos, y la actividad de linfocitos efectores. Aumenta la producción de interferón y la actividad de los receptores FC en los macrófagos de bovinos. Es probable que también aumente la citotoxicidad mediada por células, la producción de citocinas y la función de células supresoras. Sus efectos son mayores en animales con disminución de la función de LT y tiene poco o ningún efecto sobre el sistema inmunitario de individuos normales. Por eso puede ayudar en el tratamiento de las infecciones crónicas y en las enfermedades neoplásicas, pero puede exacerbar las enfermedades producidas por exceso de la función de LT.

El medicamento no es tóxico para bacterias, virus, protozoos, hongos ni para células normales o tumorales, no influye sobre la resistencia a la invasión primaria por parte de gérmenes patógenos o de células tumorales; sin embargo administrado bajo ciertas condiciones, aumenta la resistencia a la invasión secundaria de los agentes microbianos o de las células tumorales en individuos previamente sensibilizados, además evita la recidiva tumoral en animales cuando se lo administra durante un período después de un tratamiento citostático. Cuando se lo utiliza como inmunosupresor ejerce influencia favorable sobre la evolución de las enfermedades autoinmunitarias en los animales pero con respecto a los injertos, aumenta la agresión en el rechazo de los mismos.



Indicaciones terapéuticas: hay cuatro grupos de afecciones para las cuales el levamisol se revela útil, ellas son:


  1. Infecciones crónicas y recidivantes de piel, mucosas, ojos, aparato respiratorio y urogenital; infecciones graves por virus, bacterias y hongos patógenos.

  2. Enfermedades inflamatorias crónicas: como artritis reumatoidea.

  3. Anergia post viral: período que sigue a una infección viral caracterizado por una lenta convalescencia y persistencia de la astenia.

  4. Cáncer: estabilización de la remisión.

Los efectos benéficos se han observado en algunos casos de inmunodeficiencias, infecciones crónicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades malignas como melanoma, cáncer de mama y carcinoma broncogénico. Aumenta la respuesta a una segunda exposición al agente, especialmente si el fármaco y el agente se dan juntos.

Farmacocinética: esta droga se absorbe rápidamente. Tiene buena distribución a nivel del conjunto de tejidos. La vida media en el plasma es de aproximadamente cuatro horas. El levamisol se metaboliza en gran parte en hígado y queda casi completamente eliminado del organismo en dos días. Los metabolitos, así como pequeñas cantidades del medicamento sin modificar se excretan por orina y por heces. A los siete días ya no es detectable en músculo, hígado, riñones, grasa, sangre, y orina.

Dosificación y Administración: el tratamiento intermitente es más eficaz que el continuo. En animales se recomienda un régimen de tres días de tratamiento, seguidos de tres días de descanso. Después de cuatro semanas de aplicación ya hay respuesta de LT. Las enfermedades crónicas o recurrentes pueden necesitar continuar con este régimen para facilitar la remisión.

La dosis es de 2,5 a 5 mg / kg. Una sobredosis puede producir supresión inmunitaria y exacerbar la enfermedad. La granulocitopenia transitoria es espontáneamente reversible después de la suspensión del tratamiento, lo que indicaría que la misma se debe a una reacción alérgica que no afectaría la médula ósea.

El tratamiento con levamisol no excluye el tratamiento de cada afección en particular, la dosis y administración es independiente del estado parasitario y conviene aclarar que será buena la respuesta si el animal tiene una buena alimentación.
Vitamina E: una deficiencia de vitamina E causa inmunosupresión y una disminución de la resistencia a enfermedades. La suplementación dietaria con vitamina E puede intensificar ciertas respuestas inmunitarias y causar un incremento de la resistencia a enfermedades.

Mecanismo de acción: la inmunomodulación que realiza es a través de la estimulación de tipo humoral. Esta vitamina promueve la proliferación de células B, en algunos casos este incremento de la producción de anticuerpos puede causar un aumento de la resistencia a enfermedades. Las vitaminas no tienen efecto evidente sobre la morbilidad sino que aumentan el índice de recuperación. Eleva el GMP-c, aumenta la actividad de hepatocitos, linfocitos, neuronas; la propiedad más notable es su capacidad antioxidante. En los tejidos pueden formarse, como productos del metabolismo, peróxidos, superóxidos y radicales libres que desarrollan una acción nociva en las células. Son particularmente sensibles a esta acción los ácidos grasos poliinsaturados que constituyen los lípidos complejos de membranas celulares, por ejemplo, la fragilidad de los eritrocitos de pacientes con avitaminosis E es un índice de la alteración estructural de las membranas.

Es eficaz en enfermedades crónicas como por ejemplo brucelosis y tuberculosis.



Citocinas: son proteínas solubles producidas por células inmunocompetentes que actúan como factores hormonales regulando la respuesta inmune. Ejercen sus efectos en forma autócrina o parácrina actuando a muy corta distancia, tienen una vida media muy corta. La tecnología del ADN recombinante ha permitido la producción de citocinas purificadas posibilitando su uso como inmunorreguladores.

Actúan como citocinas: interferones, interleucinas, factores que producen necrosis tumoral y factores estimulantes de colonias.



-Interferones: (IFN) Son proteínas o glicoproteínas producidas por las células humanas y animales tras la exposición a virus. Provocan en la célula resistencia a la infección viral por inducción de enzimas que interfieren en la transcripción y traducción de genes virales.

Existen tres clases de interferones: IFN-alfa, secretado por leucocitos, IFN-beta, secretado por fibroblastos; e IFN-gamma, o interferón inmune, secretado por LT estimulados inmunológicamente.



Farmacocinética: Se administra por vía IM o IV (el IFN-beta preferiblemente IV). La semivida de estas sustancias es de unas 8 horas. El IFN-alfa no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Mecanismo de acción y acciones farmacológicas: activan a la oligonucleótido sintetasa para interferir e inhibir la replicación de DNA y RNA-virus. También son capaces de inhibir la replicación de células normales y malignas por prolongación del ciclo celular y la disminución de la transcripción y expresión de varios oncogenes. Esta actividad antiproliferativa es la responsable de la mielosupresión reversible secundaria a la terapia ya que afecta a las células hematopoyéticas progenitoras. Como inmunomodulador estimula, en dosis bajas, el sistema inmune aumentando la actividad citotóxica de células NK, macrófagos y LT. A dosis altas inhiben la proliferación de linfocitos T y B, reduciendo así las respuestas celular y humoral.

Indicación terapéutica: los interferones han mostrado clínicamente actividad antiviral frente a hepatitis B, herpes simple, varicela-zoster y rinovirus. También se han utilizado en ciertos tumores: sarcoma de Kaposi, leucemia mieloide crónica, linfoma, papilomatosis laríngea, mieloma múltiple, tumores renales, melanoma maligno; así como en enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide y esclerosis múltiple

Reacciones adversas y precauciones: tras la administración de IFN es típica la aparición de un síndrome pseudogripal con fiebre, escalofríos y mialgias. También se han descrito náuseas, vómitos, cefalea, anorexia, alopecía, insuficiencia renal, alteraciones hepáticas, depresión, convulsiones y ataxia.

Debe evitarse su administración en enfermedades severas cardíacas, renales, hepáticas, o del sistema nervioso central. Los interferones pueden bloquear el metabolismo oxidativo hepático de otras drogas.



-Interleucinas: (IL) La más utilizada es la IL-2, desempeña un papel fundamental en la activación de la respuesta inmunitaria antígeno específica.

Mecanismo de acción: la IL-2 se fija a los receptores en la superficie de las células reactivas, y en ellas induce proliferación y diferenciación de células Th, Tc, células B, estimula la actividad de macrófagos e intensifica la toxicidad de células NK.

Indicación terapéutica: Se ha demostrado actividad antitumoral en melanoma metastásico y en el carcinoma de células renales. En estos casos se utiliza un régimen con venoclisis de células asesinas activadas por citocinas autólogas.

-Factor de Necrosis Tumoral: (TNF-alfa) Se ha usado en pacientes con leucemia y tumores sólidos como cáncer gastrointestinal y de vejiga. Entre los efectos indeseables se encuentran fiebre, escalofríos, cefaleas, hipotensión leve y leucopenia transitoria.

-Factores Estimulantes de Colonias: (CSF) se han descrito factores estimulantes de la formación de colonias granulocíticas (G-CSF), de monocitos (M-CSF) o ambos (GM-CSF). Se las utiliza en el tratamiento de procesos que cursan con deficiencia de eritropoyetina y en caso de anemia ocasionada por procesos neoplásicos. También en el tratamiento de la mielosupresión inducida por quimioterapia anticancerosa. G-CSF ha demostrado acelerar la recuperación de neutrófilos y monocitos tras el trasplante de médula ósea de forma dosis-dependiente.
 Isoprinosina: agente antivírico, antitumoral e inmunomodulador con propiedades superiores al levamisol.

In vitro induce la diferenciación de linfocitos T y potencia la respuesta linfoproliferativa, modula la citotoxicidad de LT y células NK, y también tiene funciones supresoras y cooperadoras. Aumenta el número de marcadores de superficie para IgG y complemento, potencia la producción de IL-1 y 2, la quimiotaxis y fagocitosis de neutrófilos, monocitos y macrófagos, especialmente si estas funciones se encuentran deprimidas.



Farmacocinética: la isoprinosina se absorbe rápidamente tras su administración oral. Se metaboliza rápidamente, la inosina da lugar a ácido úrico, y la otra parte sufre oxidación y glucuronidación. Los metabolitos se eliminan por orina.

Mecanismo de acción: su efecto antiviral consiste en el estímulo de la síntesis de ARNr y de proteínas en las células en que están inhibidas por la acción vírica. Inmunológicamente funciona como una hormona timomimética, promoviendo la producción de un factor que activa las funciones de las diversas citocinas. Aumenta la producción de IL-1, IL-2 e interferón. Facilita la diferenciación de LT y el aumento de sus receptores, además es capaz de aumentar la función de fagocitosis de los macrófagos y las respuestas celular y humoral, particularmente en los individuos en que están deprimidas, probablemente actuando sobre células T cooperadoras.

Indicación terapéutica: se utiliza en el tratamiento de infecciones virales, como herpes simple y encefalitis de origen viral.
Dietilditiocarbamato: es un derivado de síntesis del levamisol. Tiene propiedades quelantes del talio y del níquel, se ha demostrado que es capaz de estimular los LT.

Mecanismo de acción: aumenta la producción de LT, su acción citotóxica y la producción de IL2. También aumenta la actividad de células NK y de macrófagos.

 

Carbohidratos: ciertos carbohidratos complejos derivados de levaduras, como el zimosano, glucano y lentinano, pueden incrementar la capacidad fagocitaria al activar macrófagos; así pueden funcionar como coadyuvantes y potenciar la resistencia a agentes infecciosos. El acemanano, un carbohidrato complejo derivado del aloe vera, es un potente intensificador de la síntesis de citocinas con actividad antitumoral y antiviral. Se ha utilizado para el tratamiento de la leucemia en felinos y fibrosarcomas en perros y gatos. El acemanano también tiene importante propiedad de estimular la cicatrización.


Polirribonucleótidos, propóleos y auridina también pertenecen al Grupo Nº 2 de los estimulantes inespecíficos del sistema inmune.

Grupo Nº 3: derivados purificados de microorganismos.
Derivados de virus: actúan aumentando el GMP-c de los LT, la síntesis de IL-2 y de IFN gamma. Son semejantes al levamisol y no producen toxicidad. El más representativo y utilizado dentro de este grupo es el Parapoxvirus que actúa sobre las células pluripotenciales del sistema linfopoyético induciendo la formación de macrófagos, neutrófilos, linfocitos, células NK, monocitos y eosinófilos. Las NK están estrechamente vinculadas en la prevención de infecciones y en la lucha contra las células tumorales del organismo. Favorecen la activación de las opsoninas permitiendo una mayor actividad de los macrófagos.

Derivados de bacterias: se han utilizado diversas bacterias como inmunoestimulantes, las que son fagocitadas con facilidad por macrófagos y así estimulan la síntesis de citocinas. Entonces, su efecto inmunoestimulador es atribuible a la liberación de una mezcla de citocinas. El más potente de estos intensificadores de la síntesis de citocinas es el bacilo Calmette-Guérin, la vacuna viable atenuada de Mycobacterium bovis. El BCG produce un aumento generalizado de las respuestas mediadas por los linfocitos B (LB) y T, de la fagocitosis, del rechazo de transplantes y de la resistencia a las infecciones. A fin de prevenir la sensibilización, se han utilizado fracciones de la pared celular purificadas de BCG para tratar sarcoide equino y carcinoma ocular de células escamosas. También sirve para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias superiores en caballos. El dimicolato de trehalosa es uno de ellos el cual promueve inmunidad específica contra infecciones bacterianas y puede provocar la regresión de tumores. Otro es el muramil dipéptido el cual aumenta la producción de anticuerpos y estimula la activación de linfocitos y macrófagos.


Propionibacterium acnes: son corineformes anaerobios que se administran en una suspensión de células muertas. Estas bacterias son intensificadoras de la síntesis de citocinas al ser fagocitadas por macrófagos y promueven la formación de Ac.

Muestra una actividad compleja porque estimula a los macrófagos y la respuesta de Ac contra Ag timodependientes, pero tiene un efecto variable en la respuesta a Ag timoindependientes. Estos microorganismos tienen una acción inmunoestimuladora general, que causa intensificación de la actividad antibacteriana y antitumoral. La utilización de células muertas de Propionibacterium acnes ha sido beneficiosa en el tratamiento del melanoma oral maligno en perros, la leucemia en felinos y la enfermedad respiratoria equina.



Corynebacterium parvum: su efecto estimulante es muy importante ya que aumenta el número de LT activos y de los NK, así como la activación de macrófagos. Provoca un aumento en inmunoglobulinas y en los niveles de complemento, IL e IFN.

Ribosomas bacterianos: activan las moléculas de adhesión que permiten el aumento de la fagocitosis y estimulan la producción de IL. Incrementa la presentación antigénica favoreciendo la expresión en los macrófagos del complejo mayor de histocompatibilidad. Aumenta la actividad citotóxica de LT, ayuda a activar LB y activa su maduración favoreciendo la producción de anticuerpos.

Indicación terapéutica: adyuvante en las vacunaciones de rutina; terapéutica de apoyo en enfermedades virales, bacterianas y parasitarias; tratamiento de apoyo en animales sometidos a factores inmunosupresores (estrés del transporte, animales gerontes, animales en tratamiento con drogas inmunosupresoras, corticoides); apoyo en antibioticoterapias.



Lipopolisacáridos: fracción lipohapténica de enterobacterias Gram -. Sustancias capaces de aumentar la concentración de IFN endógeno, estimular la blastogénesis y por lo tanto las citocinas e inducir aumento de la properdina, que es una proteína sanguínea que juega un papel muy importante como mecanismo de defensa contra diferentes gérmenes sobre todo enterobacterias. Es activador del complemento desencadenando la activación de otras fracciones.

Las paredes celulares de estafilococos, algunos componentes estreptocócicos y productos de Bordetella pertussis, Brucella abortus, Bacillus subtilis y Klebsiella pneumoniae tienen actividad inmunoestimuladora.



Derivados de hongos: el polisacárido de origen fúngico Glicofosfopeptical, unido a una proteína vegetal y absorbido todo en una matriz orgánica de sulfofosfato cálcico, activa el Sistema Retículo Endotelial, aumentando la función de macrófagos, la citotoxicidad de las células NK, y el quimiotactismo de las células activadas hacia el foco de la lesión en animales inmunodeprimidos.
INHIBIDORES

La mayoría de los inmunodepresores actúan en la fase de inducción de la respuesta inmunológica, reduciendo la proliferación de linfocitos o inhibiendo aspectos de la fase efectora. Los fármacos utilizados para la inmunodepresión se dividen en:

-Inhibidores de la producción o la acción de la IL-2.

-Inhibidores de la expresión genética de las citocinas.

-Citotóxicos.

-Inhibidores de la síntesis de purina o pirimidina.

-Bloqueadores de las moléculas de la superficie de las células T implicadas en la señalización.

Los inmunosupresores se utilizan en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en el rechazo de trasplantes. Debido a la alteración en la respuesta inmunológica disminuyen la respuesta a infecciones y pueden facilitar la aparición de células malignas. Sin embargo, la relación entre los efectos adversos y la potencia para evitar rechazos de injertos varía entre los diferentes fármacos.

Fármacos no citostáticos





  • Ciclosporina

Es un polipéptido de 11 aminoácidos extraído del hongo Tolypocladium inflatum Gams. Es un profármaco que se activa al unirse a una proteína citoplasmática conocida como inmunofilina, especialmente la ciclofilina. El complejo droga-inmunofilina formado inhibe la calcineurina, enzima activada por la calmodulina y el calcio que cataliza reacciones de fosforilación necesarias para la transcripción citocinas y por lo tanto, activación de células T. Por este motivo, la inhibición de la calcineurina resulta en el bloqueo de las señales de transducción del factor nuclear de células T activadas, permaneciendo éstas en reposo e inhibiendo la transcripción para la síntesis de IL-2. También inhibe la producción de otras citocinas con reducción de la función de las células T efectoras. Induce inmunosupresión inhibiendo la primera fase de activación de las células T, pero no afecta la producción de anticuerpos.

Su uso está indicado en la prevención del rechazo de trasplantes de riñón, corazón, pulmón, hígado y médula ósea. También para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, síndrome nefrótico, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico. Entre sus efectos adversos cabe destacar fundamentalmente nefrotoxicidad por vasoconstricción renal por lo que se requiere estricto control de los niveles de creatinina del paciente. Estos efectos dependen de la dosis y son reversibles. Puede usarse en forma aislada o asociada a otros fármacos con lo que es más eficaz y se puede disminuir la dosis.



  • FK 506 (tacrólimus)

Es un macrólido obtenido del hongo Streptomyces tsukubaensis estructuralmente diferente a la ciclosporina pero que también se une a una inmunofilina del citosol. En este caso la proteína se denomina FKBP12 que al unirse con el fármaco inhibe la activación de células T en sus primeras fases también por inhibición de la calcineurina. Otro mecanismo de esta droga es unirse a receptores esteroides de la superficie de las células inhibiendo la liberación de mediadores de los mastocitos, disminuyendo la adhesión intracelular y la expresión de selectinas en vasos sanguíneos. Todo esto resulta en una disminución del reconocimiento de los antígenos y en una regulación de la cascada inflamatoria. Es cien veces más potente que la ciclosporina y menos tóxico e inhibe selectivamente la producción de distintos tipos de citocinas.

Está indicado en el trasplante de hígado, riñón, corazón, pulmón en pacientes que no han respondido a otros inmunosupresores. Posee un espectro de toxicidad semejante a la ciclosporina, el principal problema es la nefrotoxicidad, pero también puede producir neurotoxicidad, problemas gastrointestinales, cardiovasculares y metabólicos.


  • Rapamicina ( sirolima )


Es un antibiótico derivado del Streptomyces higroscopicus, de estructura similar al tacrolimus pero sin ser nefrotóxico. Al igual que este se une a la proteína FKBP12, pero el complejo que se forma no inhibe la actividad de la calcineurina, sino que se liga a una proteína denominada TOR. La inhibición de esta proteína no bloquea la síntesis de IL-2 ni la de su receptor, pero si impide la entrada de las células T activadas en la primera fase de replicación mediada por el complejo IL2-receptor de IL-2. Suprime en un espectro más amplio las vías de activación de LB y T pero no inhibe de forma constante la síntesis de IL-2 y otras citocinas.

Esta droga esta indicada en el rechazo agudo del trasplante de riñón. Tiene como ventaja la de prolongar la supervivencia del injerto ya que no produce nefrotoxicidad. Además al inhibir la proliferación endotelial y la migración de células musculares lisas constituye un beneficio potencial en el tratamiento del rechazo crónico. También disminuye el riesgo de desarrollar tumores que es una de las graves consecuencias de este tipo de terapia. Su toxicidad es fundamentalmente hematológica y puede ocasionar alteraciones lipídicas. El principal inconveniente es su elevado costo.


  • 15-deoxispergualina


Obtenido de un filtrado de cultivos de Bacillus laterosporus. Este fármaco aumenta la concentración intracelular de ornitina, lo que frena la maduración de LT citotóxicos, la de LB en células plasmáticas y afecta a las células dendríticas en su capacidad para presentar los antígenos del injerto a la célula T. Se utiliza en pacientes con trasplante renal con rechazo corticorresistente.
  • Glucocorticoides


Se usaban como tratamiento preventivo del rechazo o para la reversión de los episodios de rechazo agudo ya establecidos. Los más usados son la prednisolona oral y la metilprednisolona endovenosa. Su acción consiste en la inhibición de la expresión de genes relacionados con la respuesta inmune, como la IL-1 y la IL-6 de monocitos y macrófagos, los cuales ejercen un papel primordial en la activación de LT y B. Su administración tiene una doble ventaja: interfiere tanto la respuesta inmune celular como la humoral y además posee un efecto inmunosupresor mediado por su acción antiinflamatoria potente.

Los efectos adversos potenciales, incluyendo la supresión suprarrenal, son relevantes cuando se utilizan de manera prolongada como inmunosupresores.


Fármacos citostáticos


  • Azatioprina

Fue el inmunosupresor más usado en trasplantes de órganos hasta la introducción de la ciclosporina. Posteriormente quedó relegado a un segundo plano como asociado de la ciclosporina y en la actualidad con la incorporación de nuevos inmunosupresores su uso es aún mas limitado y es mas bien empleada en el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria a otros tratamientos. Es un análogo de la 6-mercaptopurina que actúa inhibiendo la síntesis de purinas en todas las células en crecimiento rápido alterando su ADN y ejerce su efecto inmunosupresor inhibiendo la proliferación de LB y T. Esto explica su eficacia en el trasplante de órganos, al deprimir en dosis bajas la reacción inmune de mediación celular. Tiene también propiedades antiinflamatorias.

Los efectos secundarios incluyen: mielosupresión con neutropenia, trombocitopenia y anemia, toxicidad hepática y pancreática. Estos son dosis-dependientes y desaparecen al suspender el tratamiento.



  • Metotrexato

Es un antimetabolito de la familia de los folatos. Los antifolatos fueron introducidos en la terapia del cáncer, particularmente para inducir remisiones en la leucemia linfoblástica. En la actualidad se emplea también en el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide. El metotrexato es un análogo funcional del ácido fólico interfiriendo con su metabolismo. El resultado final es la inhibición de la síntesis de ADN y ARN afectando así la proliferación celular, lo cual bloquea numerosas funciones biológicas. Inhibe las respuestas inmunológicas que requieren proliferación celular T o B y además inhibe la función de macrófagos y su producción de IL-1, IFN gamma, TNF y otras citocinas que intervienen en la función de los neutrófilos. Una exposición prolongada, incluso a dosis baja produce citotoxicidad y toxicidad significativas.

  • Mizoribina

Es un nucleótido aislado del hongo Eupenicillium brefeldianum. Inhibe la síntesis de purinas inhibiendo varias enzimas, entre ellas la inosin monofosfato deshidrogenasa. Inhibe la proliferación de linfocitos más eficazmente que en las otras células de rápida división. Su mecanismo y potencia inmunosupresores son similares a los de la azatioprina aunque sus efectos hepatotóxicos y mielosupresores son menores por lo que se la ha usado en reemplazo de esta en la prevención del rechazo de trasplantes renales.

  • Brequinar sódico

Es un derivado del ácido carboxílico e inhibe en forma no competitiva la enzima responsable de la síntesis mitocondrial de novo de las pirimidinas por lo que bloquea en forma reversible la proliferación celular y la respuesta de LT y B. Bloquea por un lado la diferenciación de LB en células plasmáticas productoras de anticuerpos y, por otro lado, puede impedir la glicosilación de moléculas de adhesión.

Se ha empleado en el tratamiento del cáncer junto con la ciclosporina.



  • Micofenolato de mofetil

Es un producto natural derivado de hongos del género Penicillium que se convierte in vivo en ácido micofenólico que es el metabolito activo. Actúa inhibiendo en forma selectiva, reversible y no competitiva a la inosin monofosfato deshidrogenasa con la consecuente inhibición en la síntesis de ADN y proliferación de LT y B. Actúa alterando la glicosilación de manosa y fructosa constituyentes de membrana necesarios para la activación del linfocito.

Inhibe la síntesis de anticuerpos, disminuye la capacidad de fijación de los linfocitos al endotelio que junto con la interferencia con otros procesos reguladores de la expresión de moléculas de adhesión en la célula endotelial se lo usa en el tratamiento del rechazo agudo de riñón e hígado refractario o persistente. Se lo emplea en combinación con otros fármacos. La asociación más frecuente es la triple terapia con ciclosporina o tacrolimus y corticoides. Es bien tolerado y con efectos adversos leves y reversibles.


Anticuerpos como inmunosupresores
Anticuerpos monoclonales: en 1975 Milstein y Kohler demostraron la posibilidad de obtener experimentalmente un anticuerpo monoespecífico para un epítope, un anticuerpo monoclonal, mediante la técnica del hibridoma. Estos anticuerpos se obtienen en laboratorio a partir de ratones a los que se les inyecta el antígeno frente al que se pretende desarrollar el correspondiente anticuerpo. A las semanas se extirpa el bazo del animal y se fusionan los linfocitos de este con ciertas variantes celulares de mielomas capaces de proliferar en forma indefinida, dando lugar al hibridoma, célula capaz de producir un determinado tipo de anticuerpo y de reproducirse continuamente. Posteriormente se realiza una selección, investigación y clonación para producir anticuerpos monoclonales uniformes.

Anticuerpos policlonales: los anticuerpos se originan como respuesta del organismo a antígenos de complejos macromoleculares con múltiples epítopes. Cada epítope genera un clon celular de respuesta y múltiples clones celulares anticuerpos policlonales. Para obtener estos anticuerpos se debe administrar un antígeno determinado a un animal de gran tamaño (caballo) con el objetivo de obtener una cantidad de suero considerable y dos o tres semanas después se realiza la sangría. Para evitar el rechazo inmune celular en el trasplante de órganos, los antígenos son células linfoides humanas (timocitos, linfoblastos o células T periféricas) y del suero se obtienen fracciones purificadas de gammaglobulinas. Si el inmunógeno usado son linfoblastos obtenemos globulina antilinfocítica y si son timocitos globulinas antitimocítica.

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