Debate: Terapia de Reemplazo Hormonal (A favor) Introducción



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Debate: Terapia de Reemplazo Hormonal (A favor)


Introducción


La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se define como la administración de las hormonas ováricas agotadas por la pérdida de los folículos, con el objetivo de controlar los síntomas y/o prevenir las enfermedades causadas por la deficiencia hormonal. Por lo tanto se considera un tratamiento tanto sintomático como preventivo. Es de especial importancia para la deficiencia estrogénica, ya que aunque en la menopausia la mujer continúa con concentraciones bajas de estas hormonas (sobre todo, provenientes de la aromatización periférica), la deficiencia de estrógenos causa un progresivo desarrollo de procesos patológicos, que producen un deterioro significativo en la salud, la cantidad y la calidad de vida femenina.

Las pacientes que se benefician de la TRH son las mujeres en transición menopáusica, con irregularidad menstrual, que presentan síntomas, y no asocia contraindicaciones o las mujeres en franca menopausia, con o sin síntomas, que no tienen contraindicaciones. Además de estas características, estas deben encontrarse dentro de la “ventana de oportunidad” que se limita a las mujeres menores de 60 años y las que tienen menos de 10 años de entrar en menopausia, no debe iniciarse después de esto. Por lo tanto, lo ideal es iniciar la TRH en la transición menopáusica (periodo que precede al periodo menstrual final, que suele comenzar a los 45 años y dura en promedio 5-6 años) o cuando se da el cese de las menstruaciones.

Las hormonas que se utilizan son los estrógenos, la progesterona y los andrógenos. Los estrógenos tienen múltiples efectos favorables en la mujer, debido a la enorme cantidad de funciones que cumplen antes de la menopausia. Se usan principalmente los naturales, el 17 β estradiol y los estrógenos equinos conjugados. La progesterona se agrega para proteger al endometrio del crecimiento excesivo o hiperplasia que se podría llegar a producir si se administran solamente estrógenos y puede ser progesterona natural micronizada, acetato de medroxiprogesterona o progestinas sintéticas (derivadas de progesterona, de testosterona o de espironolactona). Y por último, los andrógenos sirven en casos severos de pérdida de líbido o disturbios emocionales.

Esta terapia cuenta con la ventaja de que existen diversas vías de administración, por lo que si una paciente por alguna razón no puede o tiene contraindicado utilizar una, puede optar por otra con diferentes características. Entre estas se encuentran: oral (clásica), transdérmica (gel, parche o crema), vaginal, intrauterina, entre otros. En general, se utilizan las dosis más bajas con las que la paciente se sienta bien, ya que estas han demostrado los mismos beneficios, disminuyendo la intolerancia y los efectos adversos, pero siempre debe individualizarse la terapia según las características y la respuesta de cada persona.




TRH: Efectos en la clínica de la menopausia


La TRH tiene varios efectos sobre la sintomatología temprana, intermedia y tardía de la menopausia:

Sintomatología temprana

Síntomas vasomotores/Síndrome vasomotor


La deficiencia de estrógenos lleva a una disfunción termorregulatoria a nivel del hipotálamo. La zona termoneutral está disminuida en mujeres menopáusicas, por lo que estas inician mecanismos para disipar el calor con aumentos muy bajos de temperatura y presentan síntomas como bochornos, sudoración, insomnio, entre otros. El control de este síndrome es muy importante ya que hasta 80% de las mujeres en la menopausia lo experimentan, de las cuales 10-20% reportan síntomas severos. La TRH restaura la zona termoneutral del cuerpo, por lo tanto, ha demostrado ser la mejor terapia en estos casos, reduciendo la severidad y frecuencia en más del 70%, usualmente en 1 mes. Otra ventaja es que todos los tipos y vías de administración de estrógenos han demostrado ser igualmente eficaces en el alivio de los síntomas.

Síntomas psicológicos


Se ha reportado alrededor de un 19-29% de alteración del estado del humor, ya sea ansiedad o depresión, durante la transición menopáusica, principalmente en las mujeres que asocian alteraciones del sueño y síntomas vasomotores. Esto debido a las fluctuaciones en los niveles hormonales que ocurren durante esta época, que llevan a afectación de los mecanismos neuromoduladores, que incluyen efectos intracelulares en la transcripción genética de factores relacionados con la neurotransmisión y efectos directos en el metabolismo, membranas celulares y receptores. La TRH mejora estas alteraciones y síntomas depresivos de leves a moderados, los severos ya requieren atención psiquiátrica. El estudio HERS, reportó que los efectos de la TRH dependen de la presencia o ausencia de síntomas vasomotores en las pacientes, ya que en las que sí los presentaban y recibieron la terapia, hubo una mejoría en la salud mental y una disminución en los síntomas depresivos.

Sintomatología intermedia

Síntomas urogenitales y disfunción sexual


Los estrógenos tienen gran participación en la lubricación e hidratación de las mucosas, por lo que su deficiencia lleva a síntomas por atrofia vulvovaginal, uretral o vesical inferior como resequedad, dispareunia, prurito, disuria e ITUs bajas a repetición. El control de estos es muy importante porque además de ser muy frecuentes, a diferencia de la mayoría de síntomas tempranos que resuelven en un tiempo, estos son progresivos y llevan a problemas más crónicos. La TRH lleva a la restauración del pH ácido normal y microflora de la vagina, engrosamiento del epitelio, incremento de las secreciones y disminución de la resequedad. Todo esto aumenta el funcionamiento sexual femenino. La terapia androgénica demostró ser beneficiosa mejorando la disfunción sexual y la calidad de vida, por medio de la disminución significativa de la anorgasmia y los trastornos de la líbido. Se dice que funciona más en mujeres con síntomas menopáusicos o en menopausia temprana (dentro de los primeros 5 años). Los estrógenos locales han demostrado mayor efectividad que los sistémicos en estos casos, sin embargo, se ha visto un efecto complementario con la terapia sistémica en mujeres con otros síntomas asociados. Con los locales, su absorción no es significativa, por tanto no requieren terapia progestacional complementaria y pueden ser utilizados por personas que tienen contraindicados los estrógenos sistémicos.

Atrofia de piel y síntomas músculo-esqueléticos


Los estrógenos tienen un papel importante en la formación de colágeno en el cuerpo, especialmente en la piel y los tejidos musculoesqueléticos. Se ha demostrado que la TRH protege frente a la pérdida del tejido conectivo y el tono muscular, ya que después de 6 meses de utilizarla, los lípidos superficiales, la humedad de la epidermis y el espesor de la piel mejoraron en todos los grupos de tratamiento.

Sintomatología tardía

Sistema cardiovascular

Mecanismo de acción


La TRH mejora el perfil de riesgo cardiovascular por efectos en función vascular, niveles de lípidos, metabolismo de glucosa y presión sanguínea. La combinación de 17 β estradiol con noretisterona acetato disminuye el colesterol total y mejora la función endotelial en postmenopáusicas. Composición de masa muscular: el aumento de masa grasa en mujeres postmenopáusicas es menor en mujeres tratadas con TRH. TRH disminuye progresión a aterosclerosis (esto no aplica para mujeres con enfermedad aterosclerótica establecida).

Razones por las cuales se creyó que la TRH aumentaba el riesgo cardiovascular


Estudio WHI: reportaron aumento en riesgo de enfermedad arterial coronaria. En una segunda revisión del WHI y otros estudios, se vio que el exceso de riesgo cardiovascular se restringe a pacientes postmenopáusicas de edad avanzada (la edad promedio de mujeres en el estudio WHI era de 63) y que tienen más de 10 años postmenopausia, aquí es donde se sugiere la ventana de oportunidad, ya que se vio que al ajustar por edades, las mujeres con menos a 60 años y de menos de 10 años a partir de la menopausia, tuvieron una tendencia hacia la reducción de eventos cardiovasculares.
Hormona no adecuada usada vs hormona adecuada:

  • Medroxiprogesterona acetato (usada en el estudio WHI y el HERS) pueden anular los efectos positivos que tienen los estrógenos en lípidos y función endotelial vs Progesterona natural que parece que no inhibe los efectos de beneficiosos de los estrógenos. Explicación: en el WHI el hazard ratio para enfermedad arterial coronaria fue de 1,24 en terapia combinada. Sin embargo el hazard ratio en este mismo estudio con solo estrógenos fue de 0,95. Esta discrepancia de resultados sugirió el papel del tipo de progestina en el aumento de riesgo cardiovascular.

  • 17-β estradiol (a diferencia de WHI y HERS que usó estrógenos equinos conjugados) se relacionó con menos eventos tromboembólicos.

Estudio que demuestra disminución de riesgo cardiovascular con TRH


En un metanátalisis se analizaron mujeres jóvenes (menores a 60 años y menos de 10 años desde la menopausia) y mujeres mayores. Se obtuvo una reducción del riesgo cardiovascular de 32% en mujeres jóvenes usando TRH. Cuando se compararon los 2 grupos de edades:

  • La diminución de riesgo cardiovascular fue significativamente mayor en el grupo de mujeres jóvenes.

  • En las mujeres mayores, la terapia se asoció un aumento de los eventos en el primer año, hubo una reducción después de 2 años resultando en un efecto cardiovascular neutro en el tiempo.

  • La tasa de eventos en más de 4,6 años es de 0,29% en el grupo de tratamiento y el 0,65% en el grupo control, con un número necesario para tratar de 256 por más de 5 años y una reducción absoluta de riesgo de aproximadamente 1 evento por cada 1,000 pacientes-año.

En un estudio del 2012, (TRH usada fue estradiol trifásico y acetato de noretisterona, o solo 2mg de 17-β estradiol), después de 10 años de tratamiento aleatorizado, las mujeres con TRH luego de la menopausia temprana tuvieron reducción significativa del riesgo de mortalidad, IC o infarto de miocardio, sin ningún aumento aparente en el riesgo de cáncer, enfermedad tromboembólica venosa, o evento cerebro vascular.

Sistema óseo

Mecanismo de acción


Los estrógenos ejercen un efecto sobre los condrocitos que facilita que estos proliferen, secreten y mineralicen la matriz, se agranden y luego mueran, facilitando la formación de hueso endocondral. Numerosos estudios randomizados, incluyendo el WHI y PEPI han establecido que en mujer postmenopáusica con TRH, hay una disminución en el descenso de DMO, resultando en riesgo menor de fracturas. Sirve tanto para tratar como para prevenir osteoporosis.

Disminución de riesgo de fractura


En estudio WHI, con terapia combinada se disminuyó significativamente en riesgo de fractura de cadera, fractura vertebral y otras fracturas osteoporoticas con hazard ratio de 0,66, 0,66 y 0,79 respectivamente. Similares resultados se obtuvieron con terapia sola con estrógenos. Este efecto óseo protector se pudo ver con todos los tipos de TRH y todas las vías de administración. La máxima protección en masa ósea parece ocurrir cuando la terapia estrogénica comienza temprano después de menopausia y se continúa de manera indefinida.

La TRH está aprobada por la FDA para prevención de osteoporosis y no tratamiento, pero estudios sugieren que es efectiva en mujer postmenopausia con osteoporosis establecida y fracturas vertebrales. También parecen ser efectivos aun después de los 75 años. En cuanto a los efectos adversos, hay evidencia de que incluso dosis ultra bajas de estrógenos provee alguna protección ante pérdida de masa ósea con menos efectos adversos.

Estudio: se dividieron las participantes en 6 grupos: etidronato; vitamina K; vitamina D; calcitonina; TRH y el grupo control. En este estudio, se demostró una reducción en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en la mayoría de los grupos, solo alfacalcidiol no. Con respecto a las fracturas vertebrales se evidenció en el grupo control 17 nuevas fracturas, mientras que con TRH 7, siendo el que presentó menos cantidad de fracturas y no se documentaron fracturas no vertebrales con TRH. Sin embargo, es importante considerar las limitaciones del estudio, como población pequeña y la duración corta del estudio.

Desde el estudio WHI se vio que la TRH reduce el riesgo de fracturas pero a costo de un incremento en la incidencia de efectos adversos, la TRH no se recomienda como terapia de primera línea para prevención de osteoporosis. Como primera línea se recomienda bifosfonatos o raloxifeno para prevención y bifosfonatos para tratamiento de osteoporosis establecida.


Sistema cognitivo


La TRH se podría asociar a una disminución de riesgo de enfermedad de Alzheimer en algunos estudios. Y a pesar de que el estudio WHI al usar TRH en mujeres postmenopáusicas, no encontró beneficios en prevención de demencia y un posible aumento del riesgo, epidemiologia y algunos estudios clínicos sugieren que la TRH en mujeres jóvenes postmenopáusicas puede ayudar en protección contra discapacidad cognitiva

Funciones de los estrógenos en la función cognitiva: receptores estrogénicos han sido identificados en el cerebro y en mayor cantidad en prosencéfalo basal que es la mayor fuente de inervación colinérgica al hipocampo. El sistema colinérgico es un sistema neurotransmisor importante para regulación de memoria y aprendizaje y el hipocampo es la región primaria del cerebro que media la función cognitiva. Además los estrógenos estimulan neuronas y su capacidad de comunicarse entre ellas.


Control glicémico


Diversos estudios apoyan un control glicémico más oportuno en las pacientes con TRH, así como una menor incidencia de diabetes en estas pacientes. Este efecto se ha tratado de explicar por un efecto estrogénico sobre los niveles de insulina, hormona de crecimiento y catecolaminas, así como un aumento en la sensibilidad a la insulina.

Tromboembolismo venoso


La terapia con estrógeno se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad trombo-embólica venosa 1 a 2 años después del inicio del tratamiento. Sin embargo esto se debate en diferentes estudios. El riesgo relativo aumentado (RR) es alto, pero el aumento del riesgo absoluto es bastante pequeño. En el estudio WHI la incidencia de la enfermedad tromboembólica venosa y embolia pulmonar fue de 3,5 por cada 1.000 personas-año en el grupo de tratamiento estrógenos más progesterona, en comparación con 1,7 en el grupo placebo. Además cierta incongruencia de algunos estudios respecto a la mayoría de los análisis donde se relaciona con mayor riesgo se puede deber a diferencias en la población estudiada. Por ejemplo no se demostró aumento del riesgo de TV cuando solo se incluía a mujeres de recién diagnóstico, que de base tiene menor riesgo de sufrir enfermedad tromboembólica, además indican que puede ser debido a las diferencias en las hormonas administradas; 17-β-estradiol se ha informado a ser menos trombogénicas que las estrógenos equinos conjugados. También se ha visto menor riesgo en el uso de estrógenos transdérmico. Por lo tanto, es indispensable siempre valorar el riesgo de base de la paciente así como el tipo de hormona que se elija.

TRH: Efectos en otras patologías

Cáncer colorrectal

Estrógenos en monoterapia


Su uso actual se asocia con un riesgo significativamente disminuido de cáncer colorrectal. Haber utilizado esta terapia previamente no se asocia con una disminución del riesgo de cáncer colorrectal.

Estrógenos y progesterona: Terapia combinada


Haber utilizado esta terapia previamente se asocia con una disminución del riesgo relativo de cáncer colorrectal inclusive mayor que el uso actual de la terapia. No se observó una diferencia significativa en la disminución del riesgo relativo al comparar el uso actual de estrógenos en monoterapia y la terapia combinada.

A manera de conclusión, la evidencia apoya de manera consistente la asociación entre la terapia combinada y la reducción del riesgo de cáncer colorrectal, pese a la suspensión del tratamiento o a la ausencia de uso reciente del mismo.

Se concluye también que el uso actual de estrógenos en monoterapia y de terapia combinada se asocia con una disminución del riesgo de cáncer colorrectal.

Cáncer de mama


Un estudio valoró la influencia del uso estrógenos sobre la incidencia a largo plazo de cáncer de mama y su mortalidad en mujeres estadounidenses, entre los 50-79 años, histerectomizadas. Después de un seguimiento de 11,8 años el uso de estrógenos por una mediana de 5,9 años se asoció con:

  • Menor incidencia de cáncer de mama invasivo comparado con placebo.

    • Al realizar un análisis por subgrupos se notó que la disminución en el riesgo de cáncer de mama se concentró en mujeres sin patologías benignas de mama o antecedente heredofamiliar de cáncer de mama.

  • Menor número de muertes por cáncer de mama comparado con el placebo.

  • Menor número de mujeres fallecieron por una causa ajena al cáncer de mama en el grupo tratado con estrógeno comparado con el grupo placebo.

Cáncer de mama

Estrógenos

Placebo

Incidencia

(↓)151

(↑)199

Muertes

(↓)6

(↑)16

Muertes por otras causas

(↓)30

(↑)50

Pese a que el estudio brinda tranquilidad en cuanto al tratamiento estrogénico (sostenido durante un plazo de 5 años) para pacientes histerectomizadas, en lo que a cáncer de mama respecta; este tratamiento no se recomienda como terapia para disminución del riesgo de cáncer de mama porque cualquier beneficio reportado puede que no aplique en una población con riesgo aumentado de este tipo de cáncer.

Cáncer de endometrio


El adenocarcinoma endometroide o tipo 1 representa aproximadamente el 80% de todas las malignidades endometriales. Este se ha asociado a múltiples factores de riesgo: enfermedad del ovario poliquístico, obesidad y nuliparidad; todas estas condiciones coexisten con niveles de estrógenos endógenos excesivos. Este tipo de cáncer endometrial también puede ser causado por la exposición a los estrógenos exógenos sin oposición. El riesgo de desarrollar la enfermedad es proporcional a la duración de la terapia de estrógenos.

La progesterona tiene un efecto anti-estrogénico conocido en el endometrio. La adición de un progestágeno a los estrógenos exógenos es obligatoria para evitar la hiper-estimulación endometrial en mujeres con útero intacto. La adición de una dosis adecuada de una progestina durante un tiempo adecuado reduce significativamente la incidencia de cáncer de endometrio asociada con la terapia estrogénica exógena.



  • La TRH a largo plazo (en un régimen de 28 días de terapia estrogénica) con una suplementación de progestágeno menor a 10 días/mes todavía se asocia con un riesgo elevado de cáncer endometrial en comparación con el riesgo que presenta una paciente sin terapia.

  • El uso de una progestina durante 10-12 días o más por mes, dependiendo de su potencia y la vida media, disminuye el exceso de riesgo.

En consecuencia, los ciclos largos de regímenes de TRH estrogénica (progestinas añadidas cada 2 o 3 meses) deben evitarse. Se ha demostrado que la TRH combinada continua en realidad disminuye el riesgo relativo de cáncer de endometrio, a diferencia

TRH utilizada

Riesgo de desarrollar Ca de endometrio

Combinada continua



Tibolona



Estrógeno (monoterapia)



Combinado cíclico

=

de tanto la terapia estrogénica exógena como la TRH secuencial; probablemente debido al efecto antimitótico de la administración de progestágenos prolongada.

El cuadro resume los resultados obtenidos del “Million Women Study”.

Cáncer de ovario


Las mujeres que utilizan estrógenos como monoterapia de reemplazo hormonal, por 10 o más años, presentan un riesgo significativamente aumentado de padecer cáncer de ovario.Sin embargo, las mujeres que utilizaron una terapia combinada por un lapso corto de tiempo no presentan un riesgo aumentado de desarrollar cáncer de ovario.

Insuficiencia ovárica prematura


La insuficiencia ovárica prematura se define clásicamente por la amenorrea de 4-6 meses de duración, con dos mediciones de FSH en rangos menopáusicos, antes de los 40 años de edad. Estudios como el Women’s Health Initiative (WHI) enfatizan en los riesgos que coexisten con la terapia de reemplazo hormonal en las mujeres posmenopáusicas >50 años. Pese a estos hallazgos es importante que los médicos tratantes tengan presente que dichos hallazgos no son extra-polables a las mujeres con insuficiencia ovárica prematura, ya que las poblaciones son diferentes. Acorde con la edad varían los factores de riesgo asociados a la población. Se deben realizar más estudios en esta población para determinar si existen complicaciones asociadas a la terapia y sus parámetros.

Conclusiones


La TRH, es una herramienta importante en el alivio de síntomas de la mujer en el periodo del climaterio, mejorando de manera considerable la calidad de vida de las pacientes, por lo tanto, es fundamental conocer las indicaciones y los efectos relevantes asociados a la terapia.

El uso a corto plazo (5 años o menos) de estrógeno y progestinas en el periodo de ventana adecuado no parece estar asociada con riesgos significativos. Se debe considerar y evaluar detalladamente a las mujeres con antecedentes de cáncer de mama, enfermedad coronaria (CHD), un evento tromboembólico venoso anterior o un derrame cerebral, enfermedad hepática activa o los que están en alto riesgo de estas complicaciones.



Cada mujer posmenopáusica debe contar con una evaluación individualizada respecto a los beneficios y riesgos de la terapia hormonal, en consulta con su médico tratante. Se deben valorar las diferentes opciones de medicamentos que se encuentran disponibles, el estado de salud basal de la paciente y las expectativas que se tienen del tratamiento; considerando estas variables se puede proporcionar una terapia dirigida e individualizada que impacte de manera positiva, buscando siempre el menor riesgo para la paciente

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