Consideraciones Generales



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Tema 8
Adaptación Celular

Consideraciones Generales

La adaptación es un conjunto de cambios celulares fisiológicos y morfológicos que se producen como respuesta a estímulos patológicos (o fisiológicos desproporcionados) y que están dirigidos a favorecer la supervivencia celular en circunstancias adversas o ante demandas funcionales no habituales.





Son un grupo de alteraciones del crecimiento y diferenciación celular entre los que se pueden considerar:

  • Hiperplasia : Incremento del número de células de un tejido.

  • Hipertrofia : Incremento del tamaño celular.

  • Atrofia : Pérdida de volumen y capacidad funcional de la célula.

  • Metaplasia : Cambio en los caracteres fenotípicos (diferenciación celular).





Mecanismos de adaptación

Hiperplasia


1º) Hiperplasia: Incremento del número de células en un órgano o tejido. Puede ser un proceso fisiológico o patológico.

  • Hiperplasia fisiológica: El fenómeno está previsto y controlado por el organismo. Se reconocen dos formas principales :

    -Hiperplasia hormonal: Ejemplo: utero gestante o mama lactante. La hiperplasia está dirigida por la actuación de hormonas.


    -Hiperplasia compensadora: ejemplo: regeneración hepática postquirúrgica.

En este ejemplo la proliferación de hepatocitos esta mediada por estímulos generados por citoquinas y factores de crecimiento peptídicos:

Factores de crecimiento: HGF (Factor de crecimiento hepatocitario): Es un péptido producido en el hígado por células mesenquimatosas que actua a través de un receptor (c-Met) del hepatocito.

Otros factores como TGF a (factor de crecimiento tumoral a) y EGF (Factor de crecimiento epidérmico) parecen jugar un papel en el proceso.



Citoquinas: La interleukina-6 (IL-6) y el TNF a (factor de necrosis tumoral a) participan en la señalización temprana del proceso de regeneración.

Estos factores no son capaces por si mismos de iniciar la proliferación hepatocitaria en hígado sano. Se supone que debe de concurrir una señal previa para que la célula responda a estímulo proliferativo.

E
l cese del crecimiento celular tras la restauración del volumen del órgano parece estar regulado por péptidos inhibidores del crecimiento producidos de forma local. Uno de ellos, el TGF-b es producido por células mesenquimales hepáticas.

Hiperplasia patológica: Se produce como reacción a un estímulo patológico. La mayor parte de las mismas ocurre por estímulo hormonal excesivo o por efecto de factores de crecimiento en células diana.


El crecimiento celular sobrepasa los límites del órgano o tejido normales pero, a diferencia de lo que ocurre en las neoplasias, es un proceso reversible que regresa cuando el estímulo hormonal o por factores de crecimiento cesa.

Hiperplasia prostática





H
iperplasia Endometrial



Hipertrofia


Consiste en el incremento del tamaño celular debido al aumento del contenido de componentes estructurales.

La causa puede estar en un aumento de la demanda funcional o en un estímulo hormonal.

Hipertrofia



Son ejemplos de hipertrofia fisiológica el crecimiento del útero en la gestación y las transformaciones en la mama lactante. Se puede considerar fisiológica la hipertrofia del músculo estriado por sobreuso, como ocurre en deportistas.

El músculo estriado, tanto el esquelético como el cardiaco, no puede sufrir divisiones mitóticas debido a la gran complejidad estructural de su citoplasma es por ello que ante un incremento de demandas el órgano sólo puede responder aumentando el número de componentes estructurales de la célula ; así, ante un incremento de demanda de trabajo cardíaco (valvulopatias, hipertensión) se produce una hipertrofia de cardiomiocitos.
H
ipertrofia cardiaca
H
ipertrofia cardiaca
H
ipertrofia Prostática
Los cambios celulares no son sólo fenotípicos y cuantitativos, la hipertrofia suele acompañar la activación de programas genéticos que codifican factores reguladores (como c-fos, c-jun egr-1), factores de crecimiento (como TGFb, IGF-1, EGF), agentes vasoactivos (como agonistas a-adrenérgicos, endotelina-1, angiotensina II) y componentes de vías de señalización celular.

La hipertrofia del músculo cardiaco es un proceso que está restringido a unos límites, mas allá de los cuales, el incremento en tamaño y capacidad funcional de la célula no es capaz de compensar el exceso de demanda y se origina así un fallo cardíaco. Aparecen asociados cambios degenerativos como lisis celular y pérdida de elementos contráctiles.

Los factores que limitan la hipertrofia progresiva, originando la disfunción del órgano y la aparición de cambios degenerativos, son complejos y poco conocidos. Determinadas alteraciones, como la vascularización insuficiente, la disminución de capacidad oxidativa de las mitocondrias y defectos en síntesis protéica parecen jugar un papel determinante.

Atrofia


Es la pérdida de tamaño de la célula por disminución del contenido de componentes estructurales.

Puede originarse como un proceso fisiológico, cosa que ocurre en determinadas estructuras tisulares presentes en el periodo embrionario y que sufren a lo largo del desarrollo fetal procesos de involución por mecanismos de atrofia. (Ejemplo: ducto tirogloso, notocorda).

Otros ejemplos son la involución del útero tras el parto y de los órganos reproductivos tras la menopausia. La atrofia puede tener un origen patológico entre cuyas causas están:


  • Disminución del uso (atrofia por desuso)

  • Pérdida de inervación (atrofia por denervación)

  • Disminución de la vascularización

  • Déficit nutricional

  • Déficit de estímulo hormonal

  • Envejecimiento

  • C
    ausas mecánicas: La presión ejercida por un proceso expansivo puede originar atrofia en el tejido circundante.

    Los cambios celulares son similares independientemente del origen de la atrofia. La célula reduce su contenido en componentes estructurales , asi, en el músculo atrófico se produce una pérdida de mitocondrias, miofilamentos y retículo endoplasmático. Se alcanza un equilibrio ya que la célula tiene una menor demanda de aporte de nutrientes y de estímulos tróficos.


El mecanismo de producción de atrofia parece estar muy ligado al balance entre síntesis y degradación de proteínas.

La célula posee varios sistemas proteolíticos, muchos de los cuales se encuentran en los lisosomas (hidrolasas ácidas y otras proteasas) y otros dispersos en la célula: vía de la ubicuitina-proteosoma.

Este sistema es responsable de la degradación de muchas proteínas citoplásmáticas y nucleares.

Algunas proteínas, para ser degradadas, se conjugan en primer lugar con la ubicuitina y son posteriormente destruidas por un complejo proteolítico citoplasmático denominado proteosoma. A esta vía se atribuye la proteolisis acelerada que ocurre en procesos catabólicos como la caquexia cancerosa.

Algunas hormonas (en especial glucocorticoides y hormonas tiroideas) y algunas citoquinas (como TNFa e IL-1b) estimulan la degradación proteica mediada por el sistema ubiquitina proteosoma mientras que otras (como la insulina) tienen capacidad de frenar el sistema.

En el proceso de atrofia se desarrollan vacuolas autofágicas citoplasmáticas, estructuras rodeadas de membrana que contienen fragmentos de componentes celulares destinados a ser destruidos.

Los lisosomas vierten sus gránulos en el interior de estas vacuolas para digerir su contenido. Algunos componentes resisten la digestión ezimática y permanecen como cuerpos residuales rodeados de membrana. Un ejemplo es el depósito de lipofucsina que, cuando se acumula en exceso, da una coloración marrón al órgano afectado: atrofia parda.

Al igual que ocurre con otros procesos de adaptación, la atrofia tiene unos límites, mas allá de los cuales se provoca daño celular.

Atrofia Renal




Atrofia Cerebral




Metaplasia

Es un cambio reversible en el que un tipo de célula es reemplazado por otro. Es una sustitución de células sensibles a un agente agresivo por otra mas capaces de sobrevivir en ese medio adverso.





El ejemplo mas frecuente es la sustitución de epitelio columnar por epitelio escamoso, cosa que ocurre en tracto respiratorio o en cérvix uterino como respuesta a irritación crónica.

Otros mecanismos como el déficit de vitamina A pueden provocar cambios metaplásicos en el epitelio respiratorio.

En el llamado esófago de Barrett, ocurre un cambio metaplásico en el que el epitelio escamoso esofágico es sustituido por un epitelio de tipo intestinal.

También pueden ocurrir cambios metaplásicos en tejidos mesenquimales como aparición de focos de osificación, de cartílago o de tejido adiposo en tejidos que normalmente no contienen estos componentes.

Se piensa que la metaplasia se desarrolla mediante la reprogramación de células madre epiteliales (células de reserva) o células mesenquimales indiferenciadas del tejido cognitivo. Se produce una diferenciación por una vía distinta gobernada por señales generadas en el entorno celular por citoquinas, factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular.

Se conocen ciertos genes (genes específicos tisulares y genes de diferenciación) muy involucrados en estos procesos.

Son un ejemplo los genes bmp (bone morphogenetic protein) miembros de la superfamilia TGF-b . Las proteinas BMP son capaces de inducir diferenciación condrogénica u osteogénica en células madre mesenquimales, a la vez que suprimen la diferenciación hacia músculo o grasa.

Los factores de crecimiento actúan sobre la célula madre e inducen factores transcripcionales. Estos activan la expresión de genes específicos de fenotipo que conducen a la célula a una diferenciación concreta.

Entre los factores transcripcionales se incluyen:



  • Myo D para músculo.

  • PPAR para tejido adiposo.

  • CBFA-1 para diferenciación osteoblástica.

Metaplasia escamosa bronquial



Metaplasia escamosa de endocérvix




Metaplasia apocrina de mama



Metaplasia ósea del cartílago bronquial






Acúmulo intracelular de sustancias




Acúmulo intracelular de lípidos


En la célula pueden acumularse distintas clases de lípidos fundamentalmente triglicéridos, ésteres de colesterol y fosfolípidos.

1º) Acumulo de triglicéridos (esteatosis, cambio graso).

El acúmulo de triglicéridos en células parenquimatosas da lugar al cambio graso o esteatosis celular.

El hígado es el principal órgano afectado ya que es el encargado del metabolismo graso pero se pueden afectar otros órganos como el riñón, el corazón y el músculo esquelético.

Etiología: toxinas, malnutrición protéica, diabetes melitus, obesidad y anoxia. La causa mas frecuente del cambio graso en hígado es el alcohol.

Mecanismos de producción: Los ácidos grasos libres procedentes de la alimentación o del tejido adiposo se transportan al hepatocito. Una vez en el hígado son esterificados a triglicéridos, convertidos en colesterol, en fosfolípidos o en cuerpos cetónicos.

La liberación de triglicéridos a sangre requiere la asociación con proteínas (Apoproteína) para formar lipoproteínas capaces de atravesar la membrana del hepatocito y alcanzar la circulación.

El acumulo de lípidos en la célula se produce por un fallo a cualquier nivel desde que entran los ácidos grasos libres hasta que salen en forma de lipoproteína.

El alcohol es hepatotóxico por alteración de funciones de microsomas y mitocondrias. Otros agentes, como el tetracloruro de carbono y la malnutrición calórica actúan disminuyendo la síntesis de apoproteínas. La anoxia inhibe la oxidación de ácidos grasos.

La trascendencia en la célula del cambio graso depende del origen y la intensidad del mismo. Cuando es discreto no tiene efecto en la función celular. Si el acumulo es importante puede alternar la función celular pero de una forma reversible.

Morfología: Suele observarse en hígado y corazón en forma de vacuolas claras citoplasmáticas. Mediante técnicas histoquímicas se puede comprobar la naturaleza lipídica de estas vacuolas, así, las tinciones de tipo Oil-red-O o Sudan IV tiñen de forma específica vacuolas grasas.

En el hígado, la esteatosis se inicia en forma de pequeñas vacuolas que corresponden a acumulo de lípidos rodeados de membrana ubicados en proximidad del retículo endoplásmico. Estas microvacuolas son denominadas liposomas.

Según progresa la lesión, las vacuolas hacen coalescencia y se transforman en grandes vacuolas que desplazan el núcleo hacia la periferia celular.

En el corazón, los lípidos se acumulan en forma de pequeñas gotas dispuestas en el citoplasma de la célula muscular. La causa principal es la hipoxia. Si esta es moderada como en casos de anemia, el patrón macroscópico es de afectación en bandas (patrón tigroide) mientras que si la hipoxia es severa, la afectación es masiva. La difteria puede producir también una esteatosis masiva.

E
steatosis Hepática

Esteatosis Hepática






2º) Acumulo de colesterol

El colesterol es un metabolito muy usado por la célula como constituyente de membranas.

Se puede producir acumulación de colesterol o de sus esteres de forma patológica:

Aterosclerosis: En las placas de aterosclerosis se produce un acumulo complejo de lípidos en células musculares lisas y macrófagos. La mayor parte de estos lípidos son colesterol y ésteres de colesterol. La imagen histológica consiste en un acumulo de histiocitos espumosos, células musculares lisas cargadas de vacuolas y agujas de colesterol cristalizado extracelular en la capa íntima del vaso arterial.

Xantomas: Se originan por trastornos hiperlipidémicos hereditarios o adquiridos. Son el acumulo de macrófagos espumosos en tejido conectivo dérmico y tendones donde producen masas tumorales (xantomas). Los xantelasmas son lesiones similares localizadas en párpados. Inflamación y Necrosis: En estas circunstancias, los macrófagos se cargan de restos celulares entre los que se encuentran abundantes restos de membranas. Aparecen macrófagos espumosos cargados de colesterol que dan una coloración amarillenta al foco de inflamación.

I
nflamación Xantogranulomatosa


Colesterolosis: Se llama así al acumulo focal de macrófagos cargados de colesterol en la lámina propia de la mucosa de la vesícula biliar. Su origen no es conocido.

Colesterolosis







Acúmulo intracelular de proteínas


El acumulo intracelular de proteínas puede adoptar una morfología muy diversa: vacuola, agregados y masas redondeadas; en microscopía electrónica pueden ser cristalinas, amorfas o fibrilares y su origen puede ser también muy diverso.

A
cúmulo intracelular de proteínas


A veces la célula no es capaz de metabolizar toda la proteína que llega (Ejemplo: células de túbulo contorneado proximal renal en casos de proteinuria).

En otros casos ocurre una síntesis excesiva de una proteína secretora normal (ejemplo: cuerpos de Russell). Los cuerpos de Russell son células plasmáticas cargadas de inmunoglobulinas que se observan en microscopía óptica como glóbulos grandes eosinófilos hialinos.

A veces el origen del acumulo está en una alteración en el proceso de plegamiento proteico.

Las proteínas se originan en los ribosomas en forma de cadenas polipeptídicas. Estas cadenas deben configurarse en un proceso de plegamiento que le confiere una estructura específica necesaria para su función y transporte a través de membranas, proceso denominado conformación proteica.

Aunque la cadena proteica pueda plegarse en forma correcta de manera autónoma, en ocasiones tanto la cadena polipeptídica como los compuestos intermedios que se van generando deben ser estabilizados. Esta estabilización la llevan a cabo una serie de moléculas que se llaman chaperonas.

Algunas chaperonas son sintetizadas de forma constitucional mientras que otras son inducidas por estímulos externos como el calor (heat-shock proteínas: hsp 70, hsp 90) con el fin de rescatar proteínas con alteraciones de conformación generadas por el calor.

Si el proceso de plegamiento no es satisfactorio, las chaperonas facilitan la degradación de la proteína. En esta degradación suele participar la ubicuitina (considerada una proteína heat-shock) que se acopla a la proteína anormal quedando así marcada para la degradación por el complejo de proteosoma.

Cuerpos de Russell





Cuerpos de Russell


Sección de hígado de un paciente con deficiencia de a1 antitripsina (tinción de PAS)



Mecanismos patológicos por alteraciones del plegamiento proteico

  1. Transporte y secreción intracelular defectivos.

Cuando existe una mutación de la proteína a1 antitripsina (AAT), se produce una ralentización en el proceso de plegamiento y se crean proteínas intermedias, parcialmente plegadas. Estas se agregan en el retículo endoplásmico del hepatocito y no pueden ser secretadas. La AAT es un enzima que bloquea la actividad de otro enzima (elastasa neutrofílica). En ausencia de AAT la acción de la elastasa no es controlada y se producen lesiones por digestión de fibras elásticas, fundamentalmente en parénquima pulmonar (daño enfisematoso pulmonar).
Proteína hialina alcohólica (hialina de Mallory)




E
nfermedad de Gaucher

En la fibrosis quística del páncreas se produce una mutación que hace que la velocidad de disociación de una proteína del canal de cloruro con una de sus chaperonas sea mas lenta, dando como resultado un plegamiento anormal y una pérdida de función de la proteína. Toxicidad causada por proteínas anómalas.

La agregación de proteínas con plegamiento alterado parece estar implicado en una serie de enfermedades neurodegenerativas (como Alzheimer, Parkinson y corea de Huntington) y en algunas formas de amiloidosis. Los depósitos pueden ser intracelulares, extracelulares o ambos y parecen ser responsables directos o indirectos de estas enfemedades.

Se ha propuesto llamar a este tipo de enfermedades proteinopatías o enfemedades por agregados protéicos.




Acúmulo intracelular de glucógeno


El glucógeno es una fuente de energía inmediata para la célula. Si se producen anomalías en el metabolismo de la glucosa o glucógeno este se acumula en el interior celular observándose vacuolas citoplasmáticas. Determinadas tinciones (como el PAS o el carmín de Best) ponen en evidencia el acumulo de glucógeno.

En la diabetes melitus existe una alteración del metabolismo de la glucosa. Se deposita glucógeno en las células epiteliales del túbulo contorneado proximal y a veces en la rama descendente del asa de Henle. También hay acumulo de glucógeno en los hepatocitos, en las células b de los islotes de Langerhans y en el músculo cardiaco.

Existe un grupo de enfermedades denominadas glucogenosis (enfermedades de almacenamiento de glucógeno) en las que se producen defectos enzimáticos en la síntesis o en la glucogenolisis. Se produce un acumulo intracelular masivo de moléculas intermedias de estas vías.

Acúmulo Intracelular de glucógeno




Glucogenosis





Acúmulo intracelular de pigmentos


Son sustancias coloreadas, algunas son de origen celular y cumplen una función específica (ejemplo: melanina), otras simplemente se acumulan en determinadas circunstancias (lipofucsina) y otros son de origen exógeno.

Acúmulo Intraceluar de Pigmentos





1º.) Pigmentos exógenos:

El mas común es el polvo de carbón, un contaminante habitual en el medio ambiente urbano.


Se inhala y es eliminado de los alveolos por macrófagos que, a su vez viajan a través de vasos linfáticos a ganglios regionales (parabronquiales, paratraqueales). Le dan al pulmón y ganglios un color negruzco (antracosis).

Antracosis





En los mineros del carbón se producen acumulo de partículas de carbón en los pulmones que pueden inducir una reacción proliferativa fibroblástica y daño pulmonar enfisematoso. Se produce una enfermedad pulmonar conocida como neumoconiosis del carbón.

2º.) Endógenos:

  • Lipofucsina:
    Pigmento insoluble (también llamado lipocromo) compuesto por polímeros de lípidos y fosfolípidos en complejo con proteínas que proceden de peroxidación lipídica de lípidos polinsaturados de membranas celulares.
    Por si mismo no es agresivo para la célula pero es un signo indirecto de daño por radicales libres.
    Se observa en microscopio óptico como un punteado citoplasmático granular fino de color marrón, frecuentemente perinuclear.
    Se ve con frecuencia en hepatocitos y células musculares cardíacas incrementándose con el envejecimiento. En el estudio con microscopio electrónico los gránulos son electrondensos, poseen membrana y se disponen alrededor de núcleo.

Lipofucsina





  • Melanina:
    pigmento endógeno marrón negruzco que se forma en melanocitos mediante la reacción: tirosina-->dihidrofenilalanina, catalizado por el enzima tirosinasa.

M
elanina

Pseudomelanosis coli.






  • Ácido homogentísico:
    Pigmento negruzco que se acumula en una enfermedad metabólica (alcaptonuria u ocronosis) depositándose en piel, tendones y cartílagos.

A
lcaptonuria (Ocronosis)



  • Hemosiderina:
    Es un producto de transformación de la hemoglobina que se acumula en circunstancias en las que existe un incremento de hemoglobina libre de forma local o generalizada.
    En un foco de hemorragia local la lisis de hematíes deja libre hemoglobina que se transforma de manera secuencial en hemosiderina. El proceso ocurre principalmente en lisosomas de macrófagos que fagocitan los restos de hematíes en el foco.
    Si hay un incremento sistémico de hemosiderina, esta se deposita en muchos tejidos, situación denominada hemosiderosis. Se origina por:

  • Incremento de hierro en la dieta

  • Anemia hemolítica

  • Transfusión

  • Enfermedad genética (por exceso de absorción de hierro)

El pigmento hemosiderínico se acumula en células del sistema mononuclear fagocítico de multitud de órganos. Con la progresión, se acumula también en citoplasma de células parenquimatosas. Se puede poner de manifiesto con tinciones como el Perls (conversión del ferrocianuro potásico en ácido ferrocianídico; esta reacción se produce en presencia de hemosiderina y se muestra como un depósito azulado en el tejido). En las fases iniciales de la hemosiderosis sistémica (sea de causa genética o adquirida), no se produce daño celular por el acumulo de hierro en las células parenquimatosas. Con la progresión de la enfermedad, se produce daño celular provocando lesiones en hígado (fibrosis hepática), corazón (fallo cardíaco) y páncreas (diabetes melitus).

Hemosiderosis






  • Bilirrubina: Es el pigmento principal de la bilis; deriva también de la hemoglobina pero no contiene hierro. El escape a sangre de bilirrubina desde el hepatocito o vía biliar puede dar lugar a depósitos en tejidos (si son visibles se denomina ictericia).

I
ctericia

Porfiria



Porfiria



P
ígmento malárico


Envejecimiento celular

Con el paso del tiempo se producen alteraciones fisiológicas y estructurales en la mayoría de órganos. Estos fenómenos de envejecimiento están determinados fundamentalmente por factores genéticos, dieta, condicionantes sociales y enfermedades.

Hay una serie de funciones celulares que se deterioran con el paso del tiempo:


  • Reducción de fosforilación oxidativa mitocondrial

  • Disminución de síntesis de:

- Acidos nucléicos
- Receptores celulares
- Proteínas enzimaticas
- Proteínas estructurales
- Factores transcripicionales

  • Disminución de capacidad de:

- Captación de nutrientes
- Reparación de daño en ADN

Estos cambios celulares de la célula senil se reflejan en un patrón morfológico alterado observándose unos núcleos lobulados, mitocondrias pleomórficas vacuoladas y alteraciones en otros orgánulos. Se acompaña de depósitos de lipofucsina, productos terminales de glicación (resultado de glicoxilación no enzimática) y proteínas con alteraciones en el plegamiento.

El proceso de envejecimiento parece estar guiado por dos procesos interrelacionados.

Uno es la existencia de un reloj, genéticamente determinado, que regula los cambios. Otro es la exposición continua a influencias exógenas que van acumulando daños moleculares en la célula.

Envejecimiento celular





Control Cronológico


Las células en cultivo de un tejido sano (ejemplo: fibroblastos) pueden llevar a cabo un número de divisiones celulares limitado. Los fibroblastos de niño lo hacen en un número mayor que las del adulto.

Tras un número de divisiones, mas o menos fijo, las células se detienen en un estadio terminal que se denomina senilidad celular.

Se está tratando de comprender los mecanismos que la célula utiliza para contabilizar el número de divisiones y regular la entrada en senilidad celular.


  • Acortamiento telomérico: Los telómeros son secuencias repetidas de ADN de corta longitud situados en los extremos cromosómicos. Sus funciones principales son:

- Asegurar la completa replicación del extremo cromosómico

- Proteger el extremo cromosómico de la fusión y la degradación por nucleasas.

Estas secuencias son sintetizadas por un enzima de tipo ribonucleoproteina especializada denominado telomerasa.

La actividad de la telomerasa está controlada por proteínas reguladoras que suprimen su actividad y evitan así la elongación del telómero.

El enzima telomerasa tiene actividad elevada en células germinales; en células madre tisulares, es baja y está ausente en células somáticas en los tejidos. Cuando las células somáticas se replican una pequeña sección del telómero no se duplica, de esta manera, el telómero se va acortando progresivamente.

El acortamiento telomérico ha sido propuesto como un mecanismo de señalización de senilidad celular. En las células cancerosas la telomerasa está reactivada y el telómero se elonga lo cual puede jugar un papel fundamental en el proceso neoplásico.



Genes reloj:

Se han detectado en animales inferiores un tipo de genes que controlan la cronología del proceso de envejecimiento y se está tratando de encontrar homólogos de estos genes en mamíferos.

Envejecimiento celular





Daños celulares


La vida media celular parece estar determinada , en gran medida, por el balance entre el daño celular acumulado y las respuestas moleculares reparativas.
El daño oxidativo se incrementa con el envejecimiento y parece ser uno de los componentes principales del proceso.
Algunas observaciones apuntan hacia esta relación:

  • La variación en la longevidad entre distintas especies está en relación inversa con la cantidad de radical anión superóxido generado por la mitocondrias.

  • La sobreexpresión de enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa) incrementan la esperanza de vida en algunas especies investigadas (Drosophila).

  • Otros datos apuntan a que el mecanismo que controla el envejecimiento puede obedecer en gran medida al acumulo progresivo de daño generado por bioproductos tóxicos del metabolismo, tales como radicales libres de oxígeno.
    Algunos factores microambientales (radiaciones ionizantes, reducción de mecanismos de defensa antioxidantes como glutation peroxidasa o vitamina E ).

  • Otro mecanismo implicado en el envejecimiento celular es el de reconocimiento y reparación de ADN dañado.
    La mayor parte del ADN dañado es reparado por enzimas (ADN polimerasas). En ocasiones, esta reparación enzimática no se puede llevar a cabo, acumulándose daños en el ADN celular. En pacientes con síndrome de Werner se produce un envejecimiento prematuro. El origen radica en un gen defectuoso que codifica un enzima: helicasa de ADN, implicada en el desenrrollamiento de ADN.

Los procesos de separación y replicación requieren la actuación de este enzima, por ello, la alteración origina un acumulo rápido de daño cromosómico que lleva a un envejecimiento celular acelerado.


Otros cuadros como el síndrome de cockayne o la ataxia telangiectasia cursan con inestabilidad genética en células somáticas y se acompañan de envejecimiento acelerado.

En resumen, el envejecimiento es un proceso complejo que está regulado mediante programas que regulan proliferación y diferenciación celular (como el acortamiento telomérico o los genes reloj) y las consecuencias de agresiones procedentes del medio ambiente, las cuales superan los mecanismos de defensa de la célula.

D
años Moleculares Celulares

Autores

Dr. Andrés Sampedro Nuño.

Jefe de Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Central de Asturias.

Profesor Titular de Anatomía Patológica. Universidad de Oviedo.



andres@spi.uniovi.es
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