Clase farma 20/10/08



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Clase 20/10/08

I parte


Dra. Cristina Herrera

Continuación de AINES




Derivados de ácido acético
Lo último que se hablo la clase anterior fue de los derivados de los ácidos propionicos (ibuprofeno, naproxeno), y hoy vamos a hablar de los derivados del ácido acético ahí tenemos indometacina, acematacina, sulindaco, ketorolaco, diclofenaco, aceclofenaco.

Son de la misma familia, pero sus estructuras son muy diferentes; este grupo es bastante heterogéneo, hay diferencias importantes.

En general este grupo son buenos antiinflamatorios, a diferencia de otros antes vistos como el metamizol, que no se utiliza como desinflamatorio, de la aspirina que habiamos dicho que si es antiinflamatorio pero a las dosis que habíamos visto como antiinflamatorio era bastante gastrolesivo.

Los utilizados como antiinflamatorios están los del ácido propionico, que tienen propiedad antiinflamatoria a una dosis razonable, para que el daño gastrolesivo no sea tan importante, igualmente este grupo son buenos antiinflamatorios.


Diclofenaco

Las propiedades analgésicas, antipireticas y antuiinflñamatorias del diclofenaco son comparables con las del grupo del ácido propionico, con respecto al diclofenaco este es uricosúrico, también tiene efecto con respecto a lo que es la agregación plaquetaria pero en menor grado que por ejemplo con la aspirina; y también tiene efectos gastro intestinales pero también en menor grado pero comparándolo con la aspirina es menos gastrolesivo. Puede tener un efecto a nivel hepático, puede llegar a aumentar el número de transaminasas en un 15%; el diclofenaco tiene un espectro amplio, lo que quiere decir que tiene muchas aplicaciones terapéuticas: en dolor tanto agudo como crónico, como analgésico y como antipirético. Es como uno de los fármacos más utilizados, algo muy importante es que este fármaco tiene acumulación sinovial, y esto permite que tenga una aplicación importante en lo que son dolores articulares, como por ejemplo en artritis reumatoidea.


Aceclofenaco
Esta estructuralmente muy relacionado con lo que es el diclofenaco, tiene un menor efecto en cuanto a aplicaciones terapéuticas, y es menos gastrolesivo que el diclofenaco. Una de las ventajas que tiene es que no aumenta transaminasas, pero en cuanto a potencia analgésica-antiinflamatoria y antipiretica es muy similar al diclofenaco.

La patente del Aceclofenaco es Alocen (Aclofenaco de 100 mg)


Sulindaco
El sulindaco pertenece a la misma familia, presenta una característica muy importante con respecto a los demás AINES, es menos nefrotóxico, el daño a nivel renal es menor, entonces sería una buena opción en un paciente con daño renal aunque siempre hay que tener la precaución, pero de todos los AINES es el que presenta menos daño renal. Esto porque el Sulindaco es una prodroga, que se va a metabolizar a un metabolito sulfuro que tiene una potencia analgésica muy alta, es 500 veces más potente para inhibir lo que son las prostaglandinas en comparación con el ácido acetil salicilico.

También tiene una toxicidad gastrointestinal intermedia, menor que la aspirina, y la toxicidad renal es baja, porque el metabolito sulfuro en riñón se metaboliza a un sulfóxido, y ese sulfóxido no inhibe prostaglandinas, puesto que es un metabolito inactivo; posteriormente se elimina a nivel renal y entonces el daño que puede tener a este nivel es menor con respecto a otros AINES. Siempre puede tener algún efecto porque el metabolito sulfuro si es bastante potente, entonces llega a riñón y puede inhibir la síntesis de prostaglandinas, pero es menor porque se metaboliza ahí mismo a un metabolito sulfóxido que es inactivo.

El Sulindaco también va a ser bastante potente como analgésico y como antiinflamatorio, y de los que se han mencionado este y el Celecoxib son prodrogas.
Ketorolaco
Es un AINE que presenta una característica diferente a los demás AINES, y es que se puede utilizar por vía parenteral, hay formulaciones para vía intravenosa; hay otro AINE que es el Parecoxib que es un inhibidor selectivo de la COX-2, y que también se utiliza a nivel de formulaciones parenterales (únicas 2 formulaciones vía parenteral).

El ketorolaco tiene las tres propiedades de los AINES, pero como antiinflamatorio es menos potente, con respecto a la aspirina, generalmente cuando uno compara AINES el patrón de comparación es la aspirina. Entonces es moderado antiinflamatorio pero si es potente analgésico y antipirético, este se utiliza mucho después de una cirugía, precisamente porque se puede aplicar IV, pero no hay que abusar de él porque es muy gastrolesivo, puede llegar a producir hemorragias gastrointestinales; también tiene un efecto importante en lo que es la agregación plaquetaria, y colocado en pacientes luego de cirugía puede existir riesgo de sangrado, incluso se limita su uso únicamente por 3 días (3-5 días máximo). También existe una preparación oftálmica del Ketorolaco, y se utiliza para tratar conjuntivitis alérgica, para procedimientos quirúrgicos oculares tanto como profilaxis como ya para el tratamiento de una inflamación, y cuando se utiliza por esta vía las concentraciones plasmáticas son casi indetectables entonces el efecto gastrolesivo y el efecto en la agregación plaquetaria es mucho menor.


Indometacina
También pertenece a este grupo y es un potente antiinflamatorio, es más potente que el ácido acetil salicílico (20- 40 veces más potente), también es analgésico y antipirético, pero sus aplicaciones principales es como antiinflamatorio. Es un inhibidor potente de la síntesis de prostaglandinas, en este caso la indometacina no es uricosúrico, y el efecto que tiene sobre la agregación plaquetaria es importante también. A su vez ya se había hablado un poco de lo que es la precaución y el uso en el cierre del ducto arterioso persistente; en niños después del nacimiento que luego de 3 días no se les había cerrado el ducto arterioso se podía administrar indometacina, pero hay que tener cuidado de no administrarlo en mujeres embarazadas después de la semana 32 porque podría cerrar el ducto y ya eso si es peligroso para el bebé.

Como efectos adversos la indometacina es muy gastrolesivo, con una gastrolesividad similar o mayor a la del ácido acetil salicílico, y los efectos que tiene a nivel renal también son muy importantes, precisamente porque su efecto sobre la inhibición de prostaglandinas es bastante importante; por lo tanto los efectos a nivel de plaquetas, a nivel renal y gástrico son bastante importantes, y la agranulocitosis también se puede presentar con este fármaco. Otro efecto adverso que es particular en él, es que con su uso prolongado se pueden generar cefaleas frontales con una incidencia bastante importante (25-50%), lo cual es un poco contradictorio porque el tiene efecto analgésico, este grupo al ser un inhibidor potente va a tener interacciones importantes con lo que son algunos anticoagulantes, también se debe tener cuidado con el caso de algunos pacientes hipertensos tanto por el efecto a nivel renal, como por la interacción con fármacos antihipertensivos porque se podría reducir la actividad de estos; si el paciente está controlado se le podría dar una dosis pero por periodos muy cortos, siempre y cuando exista un adecuado monitoreo de la presión, sin embargo la Dra. ha visto casos e pacientes controlados que con una sola dosis se le sube la presión.

A la persona hipertensa se le recomienda dar un AINE, que tenga menos problemas renales, esto porque los hipertensos tienen retención de líquidos, de sodio; y la retención de líquidos van a provocar que se le suba la presión, y por eso es que también se dice que podría disminuir la efectividad del tratamiento.
Se recomienda en AINES como el caso del diclofenaco que viene en dos presentaciones, dar una sal potásica en lugar de una sal sódica en caso de pacientes hipertensas, pero también hay que tener cuidado en pacientes que presentan arritmia cardiáca puesto que le potasio les puede afectar su problema. Aunque la carga de sodio aportado por estos fármacos es baja, y no va afectar tanto.
Acemetacina (Rantudil ®)
La acemetacina es un fármaco relativamente nuevo de estar en el mercado nacional, es un derivado de la indometacina, y las ventajas que presenta con respecto a la indometacina es que es menos gastrolesivo, y es un AINE no selectivo pero presenta mayor selectividad sobre la COX-2, y por lo tanto es menos gastrolesivo que la indometacina y que otros AINES. Sin embargo es un fármaco relativamente nuevo, por lo cual siempre hay que tener precaución ya que pueden existir problemas que no fueran detectados en la fase de estudio.
En este grupo (derivados del ácido acético) en lo que es la farmacocinética, por ejemplo la indometacina sufre lo que es recirculación enterohepática, y por lo tanto el intervalo de tiempo de vida media es bastante amplio (1-6 horas). El sulindaco tiene un tiempo de vida media bastante largo principalmente por el metabolito; el sulindaco como tal tiene un tiempo de vida media de 7-8h, pero el metabolito de sulfuro tiene tiempos de vida media de 16 h, entonces la administración del sulindaco se da dos veces al día o inclusive una sola vez al día. En general este grupo tiene más unión a proteínas, y en el caso del ketorolaco la eliminación a nivel renal es importante.
Grupo de los Oxicam:


  • Meloxicam

  • Piroxicam

  • Tenoxicam

Estos son derivados del ácido enólico, este grupo en general presenta una mayor selectividad por lo que es la COX-2, es como un grupo intermediario entre lo que son los AINES no selectivos y los AINES selectivos, entonces la selectividad es mayor aunque siguen siendo AINES no selectivos, y por lo tanto este grupo tiene un menor potencial alergogénico con respecto a los demás AINES, es importante tomarlo en cuenta a pacientes alérgicos al diclofenaco, o a un grupo de AINES, estos podían ser una buena opción.


En el caso del Piroxicam y el Tenoxicam hay acumulación del líquido sinovial, entonces es importante en el caso de dolores ventriculares puesto que puede llegar a tener una buena concentración …. De este grupo son menos gastrolesivos que los demás AINES, y el Piroxicam es como el más gastrolesivo de los tres; pero en general como grupo son menos gastrolesivos. Tienen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias, el Tenoxicam tiene menos eficacia como antipirético.

De esos tres el Meloxicam es el que tiene una mayor selectividad por lo que es la COX-2, y entonces va a tener menos efectos gastrointestinales, y también el efecto en general del grupo sobre la agregación plaquetaria es menor.


En este cuadro se observa como la relación sobre COX-2 y COX-1 (cuanto está disponible de cada una de las enzimas), entonces es menor casi ya cercano a lo que vamos a ver como grupos selectivos de la COX-2, son intermediarios.

Por ejemplo en el caso del Ketorolaco su inhibición sobre COX-1 es muy importante, el cual es muy gastrolesivo, por ello debemos recordar que muchos de los efectos adversos que se presentan son por la inhibición sobre la COX-1, que es la constitutiva y la que tiene un papel muy importante en funciones fisiológicas; mientras que la COX-2 era la que tenía un papel importante en los procesos antiinflamatorios ; entonces si se inhibe mas la COX-1, más efectos adversos gastrointestinales, de agregación plaquetaria y a nivel renal también. (La tabla es solo para ver relaciones no hay que saberse ningún valor)
En el grupo de los oxicam los tiempos de vida media son bastante largos, lo cual es una ventaja pues permiten una administración diaria, provocando una mayor adherencia al tratamiento.
Otros fármacos:

Son fármacos que no pertenecen a ningún grupo (Nimesulida y Clonixina).

La Nimesulida es un fármaco que es muy hepatotóxico, y a pesar de que tiene ciertas características que son ventajosas como una mayor selectividad sobre COX.-2, lo que lleva a que se presenten menos efectos gastrointestinales y sobre agregación plaquetaria, también presenta un potencial alergogénico bajo y se puede utilizar en pacientes asmáticos; aunque se debe de tener precaución en pacientes que son alérgicos a las sulfas. Entonces a pesar de que tiene esas características que lo hacen ver muy favorable, el efecto de hepatotoxicidad es muy importante, la incidencia es bastante alta y de hecho la FDA nunca aprobó este fármaco y la EMEA (análogo de la FDA en Europa) lo retiró del mercado en el 2004, sin embargo en Costa Rica se sigue comercializando, por lo cual es un fármaco con el que se debe tener mucha precaución.
La Clonixina (Migradorixina®) es un fármaco que se limita más que todo a dolor y dolor agudo, se encuentra en combinación con la ergotamina en la Migradorixina. También presenta efectos antiinflamatorios y antipiréticos.
Inhibidores de la COX-2
Este grupo a veces se cree que al ser lo novedoso tiene más potencia analgésica que los grupos anteriores, pero en realidad tiene una potencia similar a los anteriores como analgésico, como antiinflamatorio y como antipirético; pero si tiene la ventaja con respecto a menos efectos adversos, porque al ser selectivo de la COX-2, entonces los efectos gastrointestinales son menores y también los efectos sobre agregación plaquetaria, aunque este efecto menor a nivel gastrointestinal no es que sea nulo, es menor con respecto a los demás AINES.

Se dice que la incidencia de los efectos gastrointestinales es de un 50-60% menor con respecto a otros AINES, esta es la ventaja de este grupo, y que también son menos alergogénicos al ser más selectivos sobre la COX-2. Pero el efecto a nivel renal siempre se va a presentar en este grupo, y no tienen propiedades uricosúricas. Otra de las ventajas que tienen es que la administración es diaria, ventaja que comparten con los Oxicam.

Pero lo que es el riesgo en eventos trombolíticos es bastante importante, ya se había discutido y se debe tener precaución principalmente en pacientes que ya tienen una enfermedad cardiovascular, son más propensos a padecer los eventos. El riesgo de eventos trombóticos va aumentar porque en las plaquetas solo hay COX-1, y ese balance entre vasodilatación-vasoconstricción y agregación plaquetaria- inhibición plaquetaria, cambia y se desplaza hacia lo que es la agregación plaquetaria; en este tipo de pacientes la distribución sobre la COX-2 en endotelio se ve aumentada.
En general en el siguiente cuadro vemos como los efectos gastrointestinales en este grupo son menor que en otros, pero lo que son efectos renales se siguen presentando en igual grado. El tiempo de vida media de este grupo es largo, y también el tiempo para iniciar a ejercer su acción es mayor (pico máximo: 3h), y el inicio de la acción es como de 1h; mientras que otros AINES ejercen su acción en media hora o 15 minutos, por eso decimos que son los que tienen inicio de acción más largo.

No van a tener efectos sobre lo que es la agregación plaquetaria.





Entonces de lo que son los COX-2 selectivos vamos a tener:


- Celecoxib (Celebra®) * FUERA DEL MERCADO

  • Etoricoxib (Arcoxia®)

  • Parecoxib (Valdure ®)

  • Rofecoxib (Vioxx®) *

  • Lumiracoxib (Presige®)*

El problema con este grupo de fármacos son los problemas cardiovasculares, se va a hablar de los estudios que se han realizado hasta la fecha acerca de este problema porque aún es un poco controversial el tema.


De los primeros que se aprobaron por la FDA de este grupo fue el Celecoxib, se hizo un Estudio Class, en el cual se evaluó la efectividad del Celecoxib, y también se evaluó la seguridad en general, donde se observó que los efectos gastrointestinales eran menores lo que lo llevo a ser el boom del momento, ya que casi todos los demás AINES tenían ese problema. Sin embargo ya en este estudio se comenzó a observar que los pacientes que tomaban Celecoxib presentaban problemas cardiovasculares y eventos trombolíticos, pero no fue muy importante estadísticamente hablando; y en este estudio que se evaluó el Celecoxib se utilizó como medio de comparación la aspirina; y en este caso los pacientes que tenían un problema cardiovascular tomaban aspirina lo que generaba un efecto cardio protector, enmascarando los posibles efectos cardiovasculares del Celecoxib.
En el Estudio Vigor se evaluó la efectividad del Rofecoxib, se vio que era efectivo y que los efectos gastrointestinales eran menores, y en este caso se evaluó con el Naproxeno, y ya en este estudio si se vio un mayor aumento de eventos cardiovasculares, sin embargo ahí de alguna manera lo justificaron con que el naproxeno tiene cierto efecto cardio protector, decían que no fue que los aumento el Rofecoxib sino que el otro los disminuyó; y al final la FDA lo termino aprobando (se habla de que existieron intereses particulares en la aprobación del fármaco). Después se realiza otro estudio con el Celecoxib y en este estudio lo que se quiere es evaluar el Celecoxib para una nueva indicación en polipos intestinales, y eso es porque se ha visto que en pacientes con cáncer de colon hay una sobre excreción de la COX-2, entonces en este caso un inhibidor de la COX-2 sería muy efectivo, y resulto ser efectivo y actualmente se utiliza en la CCSS para polipos intestinales.

Merck hizo un tercer estudio para el Rofecoxib pero en este estudio ya si se vio un aumento bastante importante en eventos cardiovasculares, también se dieron muertes; entonces la misma casa lo retiró del mercado, ellos mismos dieron la alerta y lo retiraron, esto del retiro del Rofecoxib se dio en el 2004.

En este momento se planteo el cuestionamiento de si todos los COX-2 como grupo presentaban dicho problema, o era únicamente el Rofecoxib, y se dice son hipótesis de que en este caso el Rofecoxib por sus propiedades químicas atraviesa más fácilmente las membranas de endotelio, y al entrar más fácilmente ahí la inhibición sobre COX-2 a nivel de endotelio es mayor y entonces va a ocurrir el problema del desbalance en lo que es la vasoconstricción y la agregación plaquetaria.

Una de las hipótesis dice que es un problema de la estructura química. Entonces todos los fármacos mencionados al principio se encuentran en el mercado, lo que ocurrió después con el Lumiracoxib fue que ya cuando salió al mercado se comenzaron a ver problemas de hepatotoxicidad importantes, entonces el retiro de este fármaco en el mercado fue principalmente por eso no fue por problemas a nivel cardiovascular, sino que fue por los problemas de hepatotoxicadad, eso si ya fue algo especial del fármaco no del grupo.



Transcrita por Karla Bedoya A.

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