Antifúngicos



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Antifúngicos
-Micosis infección por hongos.

-Antimicóticos o antifúngicos fármaco para el tratamiento de los hongos.
*Infección:

Los hongos viven comensamente en el humano, pero en situaciones específicas, tales como:

-El uso de antibióticos de amplio espectro, puede alterar la flora normal enteral de nuestro organismo, y así se transforman en patógenos.

-Tambien pueden instalarse cuando la persona se encuentra inmunodeprimida.




  • Clasificación de las micosis:


1.Superficiales:
*Ubicación:

-Piel.


-Uñas.

-Cuero cabelludo.

-Mucosas.
*Características:

-Son trasmisibles.

-Crónicas.

-Carecen de gravedad.


2.Profundas:

-Muy graves.


*Ubicación:

-Tejidos profundos.

-Órganos.


  1. Superficiales:

*Clasificación:



a) Dermatomicosis producido por dermatofitos (más frecuente  tiña).
*Ubicación:

-Piel.


-Uñas.

-Cuero cabelludo.

Si no son tratadas se vuelven crónicas.
b) Candidiasis producida por Cándida albicans, son recurrentes y difíciles de tratar.
*Ubicación.

-Mucosa oral.

-Mucosa faringea.

-Mucosa intestinal.

-Mucosa vaginal.
*Tratamiento:

-Antibióticos Griseofulvina - para dermatomicosis.

 Nistatina - para candidiasis.



-Quimioterápicos Azoles.

 Otros

a.-Griseofulvina:

*Mecanismo de acción:

-Es un fungistático.

-Inhibe la mitosis fúngica mediante la alteración del metabolismo de los ác. nucléicos.
*Farmacocinética:

-Administración Sólo vía oral.

Se administra por períodos prolongados.
-Absorción Irregular.

Su absorción aumenta enormemente con alimentos grasos.
-Presenta afinidad por las células precursoras de la queratina se une a ellas cosa que cuando éstas formen la queratina, la griseofluvina esté presente.

-Vida media Larga.

Por lo que se administra una vez al día.
-Metabolismo Inactivación hepática.
*RAM:

-Al inicio del tratamiento ( van desapareciendo mientras avanza el tratamiento):

-Cefaleas.

-Depresión cortical (desorientación).

-Nauseas.

-Vómitos.

-Diarrea.



-Fotosensibilidad.

-Hepatotoxicidad.

-Confusión.
*Usos:

-Piel sin pliegues 2-4 semanas.

-Palma y plantas 2-4 meses.

-Uñas de los pies 6-12 meses.

-Uñas de la mano 4-6 meses.

-Pelo 1-1 ½ mes.


Nosotros no vamos a tratar esto, pero es muy común que la padezcamos, por el continuo lavado de manos y el uso de guantes que nos hacen guardar mucha humedad.

b.-Nistatina:

*Estructura química:

-Es un antimicótico polieno estructura grande y compleja.
*Mecanismo de acción:

-Es un fungicida ya que:

-Se une a esteroles de la membrana formadora de poros aumenta la permeabilidad salen elementos esenciales muerte.

-No actúa sobre bacterias porque no tienen esteroles.

*Absorción:

-No se absorbe.

-Tóxico para el humano, pero igual se usa, ya que no se absorbe, solo actúa localmente, independiente de su forma de administración (pomada, crema o vía oral).

-No por vía sistémica.


*RAM:

-Son muy restringidas, ya que no se absorbe.

-No produce irritación, ni hipersensibilidad.

-Acción tópica oral naúseas, vómitos y diarrea ( en el intestino por uso oral).


*Usos:

-Para distintas candidiasis, como candidiasis oral.


*Dosis:

-Adultos 500.000 UI cada 8 hrs.

-Niños 100.000 UI cada 8 hrs.
*Forma de uso:

El fármaco debe permanecer en el sitio de la acción, por lo que no se deglute, sino que se utiliza como colutorio o tabletas succionables que permanecen en boca de 2-5 min.


*Duración del tratamiento:

El tratamiento dura 14 días para eliminar las esporas (son muy resistentes) aunque sus manifestación clínica se mantienen por 48 horas, pero para que no sea recurrente hay que eliminar las esporas (por eso dura 14 días el tratamiento). Si nuestro paciente utiliza prótesis, ésta también debe ser tratada.



c.-Azoles de uso tópico:

( son quimioterápicos)

*Tipos de uso tópico:

-Imidazoles

-Triazoles

*Características:

-Mismo espectro.

-Mismo mecanismo de acción.

-La selección depende del costo, ya que son caros.

-No hay resistencia.
*Representantes:

-Clotrimazol (kanesten) es el más antiguo.

-Isoconazol.

-Bifonazol.

-Econazol.

-Miconasol.


*Mecanismo de acción:

-Es fungistático ya que inhibe síntesis de ergosterol, que es el principal esterol de la membrana celular, por lo que impide la replicación del hongo.

-Amplio espectro (cándida y dermatonmicosis).

-No actúa en bacterias.


*Farmacocinética:

-Absorción Escasa absorción - piel 0.5-1%

- mucosa 3-10%



El que más se absorbe es el Miconazol.
-Administración Tópico.
-Metabolización Hepática.
*Tratamiento con Azoles para Candidiasis Oral:

-Micozanol 124mg/5ml (Daktarín gel)

-En adultos y en niños media medida 4 veces al día.


-Bifonazol 1% ( Fungotopic)

-Adultos aplicar gel una vez al día.


*Indicaciones:

-El gel no debe deglutirse.

-Debe permanecer al menos 2 min. en la boca.

-Duración mínima del tratamiento 7 días.

-Prótesis deben ser removidas durante la noche y escobilladas con el gel.

d.- Otros antifúngicos tópicos: (no aprender)

-Fármacos de distinta estructura química.

-Acción sobre dermatofitos.
*Ejemplos:

-Ác. Undecilénico (Fittig)

-Es un ácido graso.

-Para tratamiento de la tiña de pie y cuero cabelludo.

-Ciclopiroxolamina 

-Actúa sobre todos los dermatofitos.


-Terbinafina (si aprender)

-No es un azol, pero es similar a su mecanismo de acción.

-Uso tópico y oral, reemplaza a la griseofulvina.

-RAM (mejor toleradas):

-Si el uso es oral son reversibles.

-GI.


-Urticaria.

-Artralgias y mialgias (en algunos).

-Pérdida del gusto.


  1. Profundas:

*Se presenta en:

-En un paciente sano es muy raro que se presenten.

-Deben existir otras condiciones, como inmunodepresión.

-En cada país son distintos los tipos de hongos que afectan.
*Tipos de hongos:

-Levaduras

-Cándida albicas.

-Torulopsis.


-Filamentosos

-Aspergillius.

-Mucor.

-Dimórficos  ¿?

-Histoplasma.

-Blastomyces.

-Coccidioides.

-Criptococo.
*Tratamiento:

-Antibióticos Anfotericina B.

-Quimioterápicos Flucitosina y Azoles sistémicos.

a) Anfotericina B:

*Características:

-Es un antibiótico polieno.

-Es tóxico.


*Mecanismo de acción:

-Igual a la Nistatina.

-Menos tóxico.
*Farmacocinética:

-Administración Vía i.v.

No se absorbe por vía oral.
-Distribución Alta unión a PP, por lo que pasa escasamente el LCR, por lo tanto las meningitis producidas por hongos no pueden ser tratadas con este fármaco.
-Metabolización Desconocido.
-Excreción Renal.

Muy lenta (dos meses).

*RAM:

-Son frecuentes y graves, ya que el fármaco es tóxico.


  • Inmediatas:

-Se comienza con dosis bajas y perfución lenta.

-Fiebre alta.

-Excitación.

-A veces delirio.

-Nauseas y vómitos.

-Hipo o hipertensión arterial.

-Infusión rápida arritmias y paro cardíaco.

-Uso solo en UTI.




  • Tardías:

-Más graves.

-Nefrotoxicidad alteración del túbulo distal y pérdida de K y Mg.

-Por lo tanto debe haber un control estricto de la función renal y del corazón.

-En general son reversibles.

-Si hay insuficiencia renal, administrar a bajas dosis.
*Interacciones:

-Rifampicina. Aumentan la ación

-Tetraciclinas. de Anfoterizina.

-Flucitosina interacción positiva. Solo no tiene mucha acción pero si se combina sinergia con bajas dosis igual acción e igual RAM.




b) Flucitosina:

*Mecanismo de acción:

-Inhibición de sistema de ácidos nucleicos (antimetebólicos de la citosina).

-Espectro pequeño.

-Sinergia con Anfotericina B, y así aumenta el espectro.
*Farmacocinética:

-Administración Vía oral.
-Absorción Rápida.

 Completa.



-Distribución Amplia, incluso llega al LCR.
-Excreción Inalterada en el riñón.

3-6 hrs.
*RAM:

-Escasa.


-Contraindicado en pacientes con depresión medular.

c) Azoles de uso sistémico:





  1. Ketoconazol 

-Imidazol - primero de uso sistémico.
*Vida media:

-Corta.
*Inactivación:

-Hepática.
*RAM:

-Numerosas.

-Incluso puede provocar hepatitis fatales.

-Uso restringido.




  1. Fluconazol 

-Es un tiazol
*Administración:

-Oral.


-i.v
*Distribución:

-Alta concentración en LCR.


*Metabolización.

-No se inactiva.

*Vida media:

-Larga.


-Por lo que se administra una vez al día.
*Usos:

Infecciones graves.




  1. Itraconazol 

-También es un triazol.
*Administración.

Oral.
*Metabolozación:

-Inactivación hepática.
*Vida media:

Larga.


-Por lo que se administra una vez al día.

*RAM de los dos últimos:

-Menos importantes.

-Nauseas.

-Cefaleas.

-Hipersensibilidad en pacientes con Sida. ( en general son de tipo cutáneo y graves, como el S. de Steven-Johnson).



Antivirales

*Usos:


-Antiguamnete se usaban tópicamente.

-Se utilizan como medida de prevención en el uso de vacunas (profilaxis), ya que a logrado erradicar muchas infecciones virales.

*Virus:

-Los virus son parásitos intracelulares que se reproducen utilizando elementos de las células del huésped.

-Un ejemplo es el virus de la inmunodeficiencia humana, conocido como Sida.


*Representantes:

I.- A. Antiherpéticos ( 1 y 2 )

II.- A. Anti VIH.

III.- Otros.

I.-Antivirales Antiherpéticos:


*Representantes:



1.-Aciclovir más importante.
2.-Valaciclovir.
3.-Ganciclovir pariente de los anteriores, pero solo para infecciones por citomegalovirus (especialmente a nivel retiniano). También es activo para herpes tipo 1 y 2, pero se reserva para el citomegalovirus que afecta a los inmunodeprimidos.


  1. Aciclovir:

*Estructura química:

-Es una cicloguanicina.

-análogo de la guanosina.

-Es sintética.
*Espectro (reducido):

-Herpes simple 1 y 2.

-Varicela Zoster ( se trata con vacunas).
*Mecanismo de acción:

-Inhibe la síntesis de DNA.


-Mediante la penetración a la célula infectada la cual sufre dos fosforaciones por mecanismos enzimáticos transformándose en Trifosfato ello impide la replicación del DNA ya que actúa en la Polimerasa viral.
-También afecta a la DNA polimerasa de la célula humana, pero actúa 200 veces más rápido en la DNA polimerasa viral, y cuando el virus ya está erradicado, ahí recién comienza el efecto en el humano, por lo que es muy poco tóxico.

*Farmacocinética:



-Administración Oral (15-30%), con un t. máx 1.5-2.5 hrs.

i.v.

Tópico - hoy en día es inefectivo.
-Distribución Unión a pp 15%.

LCR 50% (importante en encefalitis por virus).

Atraviesa la placenta.
-Metabolización Hepática.
-Excreción Renal.
*RAM:

-Oral (son poco comunes)

-Náuseas.

-Diarreas.

-Cefaleas.



-I.V

-Nefrotóxicidad, en altas dosis produce cristalizaciones en los túbulos renales.

-Neurotóxicidad -temblores, confusión, letargia, síntomas extrapiramidales, convulsiones.

-Flebitis.


-Tópico

-Ardor.


-Prurito.
*Indicaciones:

-Oral 

-H. labial (tipo 1).

-H. genital (tipo 2): primario o recurrente.
-I.V

-Infecciones en el recién nacido.

-Encefalitis.

-Infecciones en inmunodeprimidos.


-Varicela en inmunodeprimidos.
-H. Zoster sólo cuando se detecta precozmente, no actúa sobre la neuralgia post-herpética. (48-72 hrs.)

*Dosis:

-200 mg cada 4-6 hrs.


  1. Valaciclovir:

*Estructura química:

-Es un éster del aciclovir (valiester de aciclovir).
*Característica:

-Es un profármaco, por lo tanto la sustancia activa es el aciclovir.


*Administración:

-Oral.
*Absorción:

-Rápida.
*Metabolización:

-Hidrolizado en el intestino y en el hígado por una hidroxilasa aciclovir.


*T max:

-Concentraciones máxima de aciclovir se alcanzan a 1.75 hrs después de 1gr. de Valciclovir.


*Dosis:

-500 mg. Cada 12 horas ventaja.


*Mecanismo de acción y RAM:

Similar a Aciclovir.


II.-Antivirales Anti VIH:
*Tipos:

-Inhibidores de la transcriptasa inversa.

-Inhibidores a las proteasas.
No existe la monoterapia, ya que el virus es muy mutante y resistente.



  1. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa:

(son sintéticos)
*Representantes:

-Zodovudina (AZT).

-Dinanosina (ddi).

-Zalcitabina (ddc).

-Lamivudina (3TC).

-Stavudina (d 4T)

-Nevicapina.

-Efavirens parecido a la Nevirapina y siempre se asocia otro inhibidor de transcriptasa reversa y un inhibidor de proteasas.


*Mecanismo de acción del virus:

El virus llega a la célula y mediante "receptores" de la células CD4 entra a la célula pierde la cápsula replica pasando de RNA a DNA por la acción de la transcriptasa reversa.

-Es en la transcriptasa reversa en donde puede actuar AZT, DDI, D4T, etc. (Ellos tambie´n se trifosforilan para actuar..

-Luego de que el virus se replica se forman nuevos virus por la acción de proteasas. En este proceso pueden actuar otros antivirales IND, SAQ, etc.






proteínas



RNA DNA Proteasas







Transcriptasa

Reversa

Inhibido por IND, SAQ, etc.

-Inhibido por AZT, DDI, D4T, etc
*Farmacocinética:

-Administración Oral.
-Absorción Retardada por alimentos.
-Distribución Alto paso al LCR mayor en Zidovudina

Nevirapina.

-Metabolización Hepática - Nuevirapina 80%.

- Zidovudina 75%.

- Stauvudina 55-60%.

- Didanisina 50%.

- Zalcitabina 25%.

- Lamivudina 20%.


-Excreción Renal.

Ultrafiltración y secreción tubular.
­-Vida media Todos tienen vida media corta.
*RAM:


  • Comunes (todos los fármacos):

-Nueropatía periférica.

-Fiebre.


-Malestar general.

-Mialgias.

-Erupciones cutáneas: más con Nevirapna y Zalcitabina en niños.


  • Anemia y neutropenia:

-Zidovudina.

-Lamivudina.




  • Pancreatitis:

-Lamovudina.

-Didanosina.




  1. Inhibidores de Proteasas:

*Acción de las proteasas:

-Actúan en la replicación del virus.

-Se encargan de “aglutinar” las proteínas que forman la cápsula del virus.


*Representantes:

-Indinavir.

-Saquinavir.

-Ritonavir.

-Nelfinavir: fue el primero, y el resto derivaron de éste.
*Mecanismo de acción.

Inhiben las proteasas que se encargan de "aglutinar" a las proteínas que deberían formar la cápsula del virión.


*Farmacocinética:

-Administración Oral.
-Absorción Buena, excepto Saquinavir.
-Metabolización Hepática por CYP 3A4.
-Excreción Biliar.

Por heces.

-Vida media Indinavir 2-4 hrs.

Saquinavir 7-12 hrs.

Ritonavir 2-3 hrs.

Nelfinavir 2.5-5 hrs.
*RAM:


  • Comunes 

-GI, el Nelfinavir produce diarreas en un 30%.

-Cefaleas.

-Astenia.

-Erupciones cutáneas.

-Nefrolitiasis Indinavir.

-Aumento de transaminasas y triglicéridos Ritonavir.

-Nueropatía periférica.

-Úlceras orales. Saquinavir.



  • Esquema fisiológico para el tratamiento del VIH:

Se clasifican dependiendo en que etapa esté la infección:


I.-Etapa de bajo grado de progresión:

-Asintomática Linfocitos CD4 > 500 mm3.

 Carga viral baja, < 10.000 ml, con lo que se puede predecir como va el progreso de la enfermedad.

-No se realiza terapia.

-El virus se está replicando lentamente.


II.-Etapa de progreso intermedio:

-Asintomática no presentan patologías ni infecciones propias de la enfermedad, pero se observan otras infecciones por la inmunodepresión del paciente, como son la Candidiasis, nuemonía por neumococo y adenopatías.

 Linfocitos CD4 350 mm3.

 Carga viral hasta 50.000 ml.

-Tratamiento se utilizan dos inhibidores de la transcriptasa reversa como AZT – Lamivudina o Didacrobina / Stavudina –Didanisina.
III.-Etapa de alta progresión o meurte:

-Sintomática Con alteraciones graves del sistema inmunológico, con manifestaciones propias del sida.

-Tratamiento 2 inhibidores de T.R. y 1 inhibidor de la P. (triterapia).

III.-Otros tratamientos con antivirales:


  1. Antivirales contra la Influenza tipo A Y B:

*Representantes:



-Oseltamivir (fosfato) vía oral.

-Zanamivir inhalación oral.

-Amantadina que es un antiparkinsoneano, se utiliza en influenzas durante algunas épocas no endémicamente.

  1. Antivirales contra la hepatitis B y C y Papiloma:

*Representante:



-Interferón alfa

-Es la proteína que forma la célula humana para la defensa frente a infecciones.

-Se administra de manera intramuscular o subcutánea.


  1. Virus sincicial respiratorio:

-Afecta a niños pequeños.
*Tratamiento:

-Ribavirina

-Es una sustancia sintética.



-Es un nucleótido.

-Se dan por vía oral.

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