Antidiabéticos



Descargar 148.81 Kb.
Página5/5
Fecha de conversión28.10.2018
Tamaño148.81 Kb.
1   2   3   4   5

Efectos de la insulina.

Es una hormona anabólica:



  • En el hígado: estimula la acción de la glucógeno sintasa para depósito de glucógeno, inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en cuerpos cetónicos, estimula la glicólisis, inhibe gluconeogénesis.

  • En el tejido graso: se va a dar depósito de grasa e inhibición de la lipasa intracelular, el depositar grasa se va a dar aumento de peso por lo que un efecto adverso que se va a dar con el uso de prácticamente todas las insulinas es aumento de peso aunque se van a comportar diferente.

  • En el músculo: lo que se va a tener es el efecto fisiológico donde a través del receptor de insulina se va a traslocar el GLUT4, esto permite que entre glucosa, se estimula el depósito en forma de glucógeno y se estimula la actividad de síntesis proteica que se da en los ribosomas.

Hay dos grupos grandes de insulinas, están las insulinas humanas y los análogos de insulina. Las primeras insulinas que se utilizaron en 1921 fueron extractos de insulina de perros, luego de cerdos y luego de ratones, las primeras administraciones de insulina en 1922 en seres humanos fueron de dosis de 16cc intramuscular dos veces al día, hoy en día se aplican 0,1cc gracias a las técnicas de purificación. Las primeras insulinas que se utilizaron eran de origen animal, la insulina bovina tiene una secuencia de aminoácidos que se diferencia en tres aminoácidos con la del ser humano y la porcina tiene un aminoácido diferente, el problema con esto es que se creaban anticuerpos que neutralizaban el efecto, luego están las alergias, por lo que a finales de los 70 con la tecnología basada en ADN recombinante, este fue el primer péptido que se sintetizó, a partir de aquí se dejaron las insulinas animales y empezamos con las humanas, de las cuales contamos con 2, la simple y la NPH.

Se tiene la misma secuencia de aminoácidos para insulina de 51 a.a. pero lo que va a cambiar es el buffer, la insulina simple o regular tiene al Zinc como buffer (mismo buffer que la célula beta del páncreas), por otro lado está la insulina NPH (neutral protamine Hagedorn) que tiene un pH neutro, y a la protamina como buffer estabilizador, la diferencia con la insulina simple es que la protamina es un péptido con una gran cantidad de arginina y es en esta arginina donde se pega la insulina, una vez administrada en forma subcutánea tiene que haber proteólisis para que haya degradación y ruptura del enlace con la arginina y se de la liberación de la insulina, esto funcionó muy bien por 50 años, el problema está en que el paciente debe “resuspender la suspensión” de NPH, que es de lo que depende la unión de la insulina con la arginina y el resultado obtenido puede ser muy heterogéneo y variable (una misma dosis administrada en diferente momento puede tener más o menos cantidad de protamina y por lo tanto la vida media puede ser más larga o más corta).



Efecto hipoglicemiante de insulinas humanas.

Tipo insulina

Inicio acción

Pico acción

Duración acción

Simple

30-60 minutos

2-4 horas

6-8 horas

NPH

1-2 horas

5-7 horas

13-18 horas

Lo que más nos debe interesar son los picos de acción hipoglicemiantes (efectos sobre la glucosa), ya que al paciente lo que se le mide son niveles de glucosa no de insulina, los tiempos anteriores son tiempos de carácter farmacodinámico y no farmacocinético, por tanto se habla del Cmáx para el efecto hipoglicemiante.

Manejar los tiempo de acción de las insulinas es básico para su uso, por ejemplo en el caso de la insulina simple tenemos un tiempo de inicio de acción de entre 30-60 min y un pico de acción de 2-4 horas y dura de 6-8 horas, por lo que el mejor momento para administrarlo en el día sería unos 30 minutos antes de comer para que el paciente al momento que empieza a comer haga el efecto la insulina y así que el pico coincida con el pico postprandial, no tendría ningún sentido si tratáramos de usar insulina simple hora sueño porque nos produciría una Hipoglicemia en la madrugada

La insulina NPH empieza a actuar 1-2 horas después, con un pico de acción de 5-7 horas y su efecto puede durar entre 13-18 horas, de alguna forma causa estimulación similar al efecto de una secreción de insulina basal, si esta se administra hora sueño (10pm) vamos a ver que el pico de acción se va a dar entre las 4-6am y el paciente no va a hacer una hipoglicemia debido a que coincide con el pico de cortisol (si lo diéramos por ejemplo a las 6pm veríamos un pico de acción por ahí de la media noche y estaríamos ante una hipoglicemia ya que los pacientes usualmente no van a estar comiendo a media noche), este pico de hormonas contrarreguladoras se llama fenómeno de alba, debemos recordar que normalmente hay un pico de glicemia al amanecer y con la NPH yo puedo manejar ese pico y minimizar también el riesgo de hipoglicemias.



Análogos de insulina.

Por definición tienen una secuencia de aminoácidos diferente, pero actúan en el mismo receptor de insulina y por tanto producen los mismos efectos de la insulina, los primeros análogos de insulina que se usaron fueron las insulinas animales, las alergias y anticuerpos en relación a análogos de insulina como lo son las animales de alguna forma aun prevalece, pero en el pequeño porcentaje de pacientes que desarrolla anticuerpos se ha visto que estos no son neutralizantes, por lo tanto no hay pérdida de eficacia en el uso de análogos de insulina.

Se tienen 2 grandes grupos de análogos de insulina:


  1. Ultrarrápidos: de los cuales hay 3, lo que hacen es actuar sobre los a.a. 28-29 (usualmente 28 es prolina y 29 lisina) de la cadena beta.

Tenemos al Lispro, que lo que hace es sustituir y darle la vuelta a estos aminoácidos y ahora tendríamos lisina primero en el a.a. 28 y luego prolina en el a.a. 29, de ahí su nombre.

Otro ejemplo de análogo ultrarrápido es el Aspart que lo que hace es actuar sobre el a.a. 28 que en lugar de tener prolina este tiene un aspartato.

El último ejemplo es la Glulisina, en el cual se intercambia el a.a. 29 que debería tener lisina por un glutamato y luego en el a.a. 3 tiene una lisina (de ahí Glulisina).

Para efectos prácticos estos 3 fármacos hacen lo mismo, vemos que en condiciones normales el buffer de Zinc para la insulina corriente va a formar hexámeros en espacio subcutáneo y estos luego deben a pasar dímeros y a monómeros (que son los que ya se absorben), pero los análogos ultrarrápidos no usan Zinc y por lo tanto no tienen necesidad de formar hexámeros y pueden brincarse el primer paso y es por esta razón que el tiempo de absorción termina siendo más rápido.





Figura. Cristalografía.

  1. Ultra lentos: como su nombre lo dice tienen un efecto más lento, aquí tenemos 2 y un tercero que pronto va a salir.

El primero de ellos es la Glargina, lo que hace este es agarrar y hacer una sustitución en el a.a. 21 de la cadena alpha y en lugar de tener una asparginasa tiene una glicina, además después del a.a. 30 de la cadena beta se le agregan 2 a.a. adicionales de arginina, estos cambios de aminoácidos y elongaciones de la cadena beta van a ser que el punto isoeléctrico cambie, va a tener un punto isoeléctrico con un pH de 4, en el momento en que nosotros lo administramos al espacio subcutáneo y entra en contacto con un pH de 7.4 inmediatamente va a precipitar en forma de micro-cristales que se van a ir degradando en forma de hexámeros-dímeros- monómeros hasta se absorbidos, lo cual hace que la vida media sea muy larga gracias a este depósito en forma de micro-cristales, además la degradación es más constante porque no depende de protamina, por lo que a diferencia de la protamina la variabilidad va a ser mucho menor y no hace picos de acción sino que tiende a un efecto mucho más plano.

El otro es el Detemir, este sustituye el a.a. 21 por una glicina y además al a.a. 30 de la cadena beta lo va a cambiar a una treonina y va a quedar un ácido graso de 14 carbonos que se llama ácido mirístico, lo que provoca que su vida media sea más larga pero mediante un mecanismo diferente al de la Glargina, de manera similar a como se vio con el Liraglutide el ácido graso provee una alta unión a la albúmina y al inyectarlo al espacio subcutáneo esto confiere que se pegue con gran facilidad a la albúmina presente a este nivel, posteriormente se va a ir despegando de manera lenta y siendo absorbida en el tiempo, una vez que entra a circulación plasmática se adhiere también a la albúmina del plasma, lo cual provee una función de reservorio y permite tener una vida media de 24 horas.

El ácido graso por lo tanto al unirse a la albúmina retrasa la absorción y hace una forma de depósito en el sitio de aplicación y cuando pasa a circulación se une nuevamente a albúmina. Si comparamos las vidas medias de Glargina y Detemir veremos que terminan siendo muy parecidas.

Sin embargo si observamos otras características vamos a empezar a notar diferencias y una de ella es en cuanto a la ganancia de peso, resulta que todas estas insulinas producen ganancia de peso, pero el perfil de aumento no es igual y entre estas la que produce el menor es la insulina Detemir.





Figura. Ganancia de peso Glargina vs Detemir.

Cuando observamos el perfil de ganancia de peso por ejemplo de insulina NPH y lo comparamos contra diferentes IMC, obtenemos que la NPH produce aumentos de peso de una forma muy similar, mientras que si realizamos el mismo ejercicio con Detemir y lo comparamos con diferentes IMC veremos que a mayor IMC menor aumento de peso y viceversa (mayor aumento a menor IMC), esto se debe a las propiedades del ácido graso, dicho ácido graso lo hace muy afín por la albúmina y al ser una molécula más grande hace que se dificulte su penetración hacia diferentes tejidos lo cual es de especial importancia en el tejido periférico, en síntesis si se dificulta el paso hacia el tejido periférico la capacidad de actuar sobre el tejido graso es menor y como ya vimos tiene un efecto anabólico sobre el tejido graso, por lo tanto el efecto del Detemir comparado contra Glargina o NPH sobre el tejido graso es menor, por otro lado tenemos en el hígado a los hepatocitos los cuales son fenestrados y veremos que cualquiera entre Glargina, Detemir o NPH puede penetrar por estas fenestraciones, lo que hace que el efecto hepático del Detemir sea igual al de los otros, pero de alguna forma este ácido graso le confiere una mayor selectividad hacia el efecto hepático y menos hacia el efecto periférico dando así menos síntesis de grasa y menor aumento de peso, este sería el mecanismo principal por el cual se podrían explicar las diferencias encontradas.

Habíamos dicho que estos análogos ultra lentos mediante distintos mecanismos logran prolongar su vida media y que cuando analizamos sus curvas de acción farmacodinámicas estas no muestran picos de acción aunque realmente podemos apreciar una protuberancia o “bump” en la gráfica siguiente, aunque a fin de cuentas desde el punto de vista de duración ambas extienden sus efectos hasta por 24 horas y terminan siendo muy similares.



Figura. Curva farmacodinámica Detemir vs Glargina.

Pero a pesar de las similitudes dadas por la duración de su efecto al momento de comparar otros aspectos como los son los efectos adversos las cosas empiezan a cambiar.

Volviendo a la “Figura. Ganancia de peso Glargina vs Detemir.”, estamos comparando el aumento de peso generado por NPH vs aumento de peso generado por Detemir y vemos que con NPH independientemente del índice de masa corporal que tenga el paciente al usar NPH aumenta de peso y este aumento de peso en promedio es de 3Kg según se ve en la gráfica y con insulina Detemir hay menos aumento de peso, pero estos aumentos de peso van a ser mayores en los paciente con menor IMC y menores a mayor IMC, por lo que el que queremos que aumente de peso aumenta y el que no queremos aumente no aumenta tanto su peso, esto se explica en los mecanismos descritos anteriormente y que son propiciados por el ácido graso (ácido mirístico) del Detemir y debido a ello tenemos el efecto hepático disminuyendo la gluconeogénesis hepática y por otro lado disminuyendo el efecto sobre síntesis de grasas e inhibiendo la lipólisis en el tejido periférico.

Otro efecto diferente que vamos a tener es que los análogos de insulina terminan siendo solo eso, análogos (sustancias con secuencia de aminoácidos diferentes), normalmente nos centramos en los efectos sobre el receptor de insulina pero se nos olvida que no solo actúa a este nivel sino también sobre factores de crecimiento similares a insulina (IGFs).



Comparación entre análogos de insulina.




Afinidad al receptor de insulina

Afinidad al IGF-1R

Tasa de disociación al receptor de insulina

Insulina humana

=100

=100

=100

Aspart-10

20520

587

141

Insulina aspart

92

819

818

Insulina lispro

846

15616

10011

Insulina glargina

863

64151

15213

Insulina detemir

183

161

2049

Cuando hablamos de resistencia a la insulina nos referimos a resistencia a la acción hipoglicemiante, pero el estimulo sobre el receptor del factor de crecimiento se sigue presentando, entonces cuando nosotros alteramos la secuencia de a.a. tenemos que ver la potencia y la afinidad que va a tener también sobre el receptor de IGF1, por lo tanto evaluar las consecuencias de la estimulación del receptor de IGF1 que serían a fin de cuentas tumores por la mayor proliferación celular, tomemos por ejemplo al Aspart-10 (Aspart B10, significa que la sustitución está en el a.a. 10 de la cadena beta) el cual nunca llegó a utilizarse en humanos debido a que se relacionó con cáncer de mama en ratas, este tiene una afinidad por el receptor de IGF1 de 6 veces mayor, lo que pasa es que esto no es tan teórico como se piensa y lo podemos ilustrar con diferentes estudios del uso de Glargina, si observamos Glargina vs Insulina humana (Lispro, Detemir y Aspart no muestran mucha diferencia a insulina humana) vemos que tiene 641 veces más de afinidad por el receptor de IGF1, o sea 6 veces más afín.

Se realizaron estudios comparativos entre el uso de Glargina sola vs Glargina más otro hipoglicemiante, se encontró mayor riesgo de cáncer de mamá con el uso de Glargina monoterapia, si entendemos que el mecanismo de la Glargina en relación al riesgo depende de la proliferación celular por estimulación de factores de crecimiento entonces podemos deducir que este riesgo depende de la dosis y del tiempo de exposición, luego apareció un estudio francés que arrojó un dato interesante que indicaba que el riesgo aumentaba con el uso de Glargina en cantidades diarias mayores a 40 unidades y si usaban menos de esta los pacientes no presentaban un riesgo significativo.

En junio del 2012 sale el estudio ORIGIN, que es el estudio más grande de uso de Glargina hasta el momento, en este se llega a la conclusión de que no hay mayor riesgo de desarrollo de cáncer con el uso de glargina, sin embargo la dosis promedio de uso diario de Glargina fue de 32 unidades, por lo que no podemos estar tan seguros de que este fármaco no incremente el riesgo de cáncer, lo que si podemos afirmar es que a dosis bajas no va a suceder nada, por lo que se debe prestar cuidado con el uso de cantidades altas.



Insulina humana es el punto de referencia para los fármacos del cuadro, si nos vamos hacia afinidad al receptor de insulina vemos que Aspart, Lispro y Glargina tienen afinidad similar a la insulina humana por el receptor, por lo tanto efectos parecidos en cuanto a lo hipoglicemiante, mientras que para la insulina Detemir se tiene solo un 18% del efecto hipoglicemiante de la insulina humana, lo que se traduce en mayores dosis, lo que quiere decir que debo utilizar más insulina Detemir para alcanzar el mismo efecto que con el uso de las otras insulinas, si recordamos los términos de prescripción de las insulinas estos se dan en “unidades” que son simplemente maneras arbitrarias de medida obtenidas por convención, en este caso la cantidad de insulina necesaria para reducir en 50mg/dL la glicemia en una hora en un conejo de una especie específica y que pasa 3 libras, por lo que una unidad de insulina expresada en moles para las diferentes insulinas pueden variar, sin embargo al ser estandarizado la capacidad hipoglicemiante del fármaco no va a variar para ninguno y esto permite que sean intercambiables entre sí, dijimos entonces que lo que si varia es la cantidad de moléculas (por ejemplo una unidad de Detemir comparado con Glargina puede tener hasta 6 veces más moléculas para el mismo efecto).

Tiempos de acción.

Tipo de insulina

Inicio de acción

Pico de acción

Duración de acción

Lispro

5-15 minutos

1-2 horas

4-5 horas

Aspart

5-15 minutos

1-2 horas

4-5 horas

Glulisina

5-15 minutos

1-2 horas

4-5 horas

Glargina

6-8 horas

---

24 horas

Detemir




6-7 horas

12-20 horas

El inicio de acción de insulina regular es de 30-60 minutos, por lo que había que administrarla media hora antes de comer, mientras que con las insulinas ultra rápidas se administran inmediatamente al comer por tener un inicio de acción de 5 minutos. El pico de acción de las insulinas ultrarrápidas es de 1-2 horas después y su duración de acción está hasta por 5 horas, mientras que para la regular es de 6-8 horas.

Las ultra lentas tienen un inicio de acción de 6-8 horas y un pico de acción a las 6-7 horas el cual como dijimos antes no es importante, esto a diferencia de la NPH que hace un pico importante a las 4-6 horas después y la duración de acción para ambas insulinas es de unas 24 horas por lo que se deben administrar una vez al día en cualquier momento del día a la misma (a diferencia de la NPH que se debe administrar a las 10pm para que coincida con el pico de cortisol por el fenómeno de alba).

Básicamente los análogos ultrarrápidos y la insulina rápida se conocen como insulinas prandiales (o bolos) ya que se administran con la comida, la diferencia entre los análogos y la insulina regular tiene que ver con la sincronización (tiempo con respecto a la comida en que debe administrarse). La NPH, Glargina y Detemir, son básicamente insulinas que van a imitar la secreción basal de insulina que tenemos y por lo tanto se les conoce como insulina basales (NPH y análogos).

Insulinas Inhaladas.

Hay una nueva forma de administración de insulina que en algún momento existió en el mercado, la insulina inhalada, la idea era aprovechar que la biodisponibilidad de la insulina a través del epitelio alveolar es de un 33% y como se tiene tanta superficie alveolar se quería aprovechar esto para que se pudiera absorber. El primero que existió fue la Exubera y tenía tiempos de acción muy similares a los análogos ultra rápidos, la ventaja era que el paciente no tiene que inyectarse y antes de comer hacía la inhalación de insulina, estuvo alrededor de 1 año en el mercado pero la compañía que lo producía lo retiro por decir que no era rentable, sin embargo la razón médica de eso fue que se hicieron estudios demostraban una caída del 1% por año de la capacidad vital forzada, comprometiéndose así la función pulmonar.



Hay una segunda insulina inhalada que está a punto de salir al mercado y usa un dispositivo diferente, la diferencia de esta insulina con respecto a la Exubera se obtiene con datos de 6-7 años de seguimiento y muestra que no compromete la función pulmonar, este dispositivo se llama Afrezza y utiliza insulina regular, pero al ser la absorción a través del epitelio alveolar más rápida que por tejido subcutáneo termina actuando con tiempos de acción muy similares a los picos endógenos de secreción de insulina endógena, incluso sus picos de acción son un poco más rápidos que los de los análogos ultrarrápidos.

Página de



Compartir con tus amigos:
1   2   3   4   5


La base de datos está protegida por derechos de autor ©composi.info 2017
enviar mensaje

    Página principal