Antidiabéticos



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Meglitinides

No han tenido mayor impacto en la historia de la diabetes, aparecieron en los 90s. Nateglinide fue el que se tuvo en el país, también existen repaglinide y mitiglinide.



Mecanismo de acción: Trabajan en el mismo receptor SUR1 pero en otro sitio activo, por lo que se supone es casi el mismo mecanismo que las sulfonilureas. La diferencia que tienen con respecto a las SU es que la T1/2 plasmática de estos fármacos es corta (apenas 1 hora) y que la afinidad por el receptor es menor.

Ventajas


Gracias a su mecanismo de acción, el fármaco nos da la ventaja de que produce menos hipoglicemias y cuando sí se producen son menos severas y con más rápida recuperación. Además la secreción de insulina es menor en ausencia de glucosa.

En algunos escenarios nos sirve que su vida media sea corta: por ejemplo en los pacientes geriátricos (se altera la farmacocinética); también en las personas que tienen horarios desordenados de comida, porque hay más flexibilidad a la hora de comer, lo malo de esto es que la flexibilidad hace que al paciente se le olvide tomarse el medicamento, cosa que no pasa en los esquemas más estrictos.


Farmacocinética


Metabolismo hepático y eliminación renal. Por lo anterior metiglinides se puede pueden usar con creatininas hasta de 3 mg/dL de forma segura. Repaglinide se metaboliza por CYP3A4 y Nateglinide CYP3A4 y CYP2C9. Las interacciones con otros fármacos no son relevantes. Las SU se contraindican en creatinina sérica >2, en cambio los meglitinides como se metabolizan en el hígado y lo que queda es el metabolito inactivo por tanto se puede usar en CrS >3. En CR nunca tuvimos Repaglinide. Nateglinide lo tuvimos hace unos años, pero su registro sanitario se venció y no fue renovada por bajas ventas y altos precios.

Inhibidores de alfa-glucosidasa

Cuando comemos carbohidratos, las amilasas salival y pancreática pasan los carbohidratos complejos a oligosacáridos. Los oligosacáridos se tienen que cortar más y esto lo hacen las sacarasas, lactasas, maltasas, dextrinasas, sucrasas, glucoamilasas. Estas enzimas en conjunto forman un complejo llamado alfa glucosidasas, y se expresan en el duodeno y la parte alta del yeyuno.

Los inhibidores de las alfa-glucosidasas son: Acarbosa, Miglitol, Voglibosa


  • Acarbosa (más utilizado): absorción de 2%, pero tiene degradación bacteriana por lo que se producen productos de degradación que se absorben a la circulación sistémica. Esto puede elevar transaminasas (efecto adverso), pero no es por efecto directo de la Acarbosa, sino que es por la acción de la flora bacteriana.

  • Viglibosa: absorción 3-5%

  • Miglitol: se absorbe por el mismo transportador de glucosa y tiene eliminación renal sin metabolismo.

La Acarbosa, por ejemplo, tiene una estructura química similar al oligosacárido, entonces al unirse a la alfa glucosidasa inhibe su acción y enlentece la absorción de los carbohidratos. Esto hace que la glicemia postprandial se reduzca, de forma que disminuyen también los niveles séricos de insulina al disminuir el estímulo. Al reducir las glicemias posprandiales, se tiene también menos sustratos para hacer triglicéridos (porque es la forma de depósito de la glucosa) y por lo tanto también se reducen un poco.

¿Qué pasa con el peso del paciente? Queda igual, porque estamos enlenteciendo la absorción de CHO, no inhibiéndola. Además, aunque las alfa-glucosidasas se expresan en la parte alta del intestino, conforme se empiezan a entregar oligosacáridos a las partes distales se empieza a inducir la expresión de alfa-glucosidasas también en esas porciones, por lo que se terminan absorbiendo todos los carbohidratos y no se pierde peso.

Efectos adversos

  1. Gastrointestinales: son medicamentos muy mal tolerados. Como el carbohidrato se mantiene más tiempo en tracto, ocurre:

    • Flatulencia (por acción de la flora intestinal que lo fermentan)

    • Distensión abdominal

    • Diarrea (por efecto osmótico)

Pero este efecto GI tiene un componente étnico muy importante: los chinos toleran bien la Acarbosa, tienen menos efectos adversos y la eficacia es mayor.

  1. Elevación de transaminasas.

Otro punto importante es que para que este medicamento funcione el paciente debe estar ingiriendo al menos 40% de calorías en CHO. En un estudio se le dio a pacientes prediabéticos Acarbosa y el número de pacientes que desarrollaron Diabetes fue menor al de pacientes sin tratamiento. Sin embargo, no fue un estudio bien controlado e igual el medicamento fue muy mal tolerado.

Además, no se asocia a reducción de eventos CV, por lo que no tiene ningún sentido dar un medicamento que no trae beneficios claros y que tiene efectos adversos considerables.


Incretinas

Fenómeno incretina


Las incretinas son péptidos que se liberan en el tracto gastrointestinal y favorecen la liberación de insulina independientemente del estímulo dado por la glucosa.

Si a un grupo de pacientes le doy una carga de glucosa IV y a otro grupo una carga oral, evidentemente la elevación de insulina es mucho más alta en aquellos que tuvieron una carga oral. Este efecto se conoce desde los 50s, y aunque no sabían por qué sucedía, se le llamó efecto incretina (por increase).

Este efecto en los pacientes diabéticos se pierde, ya que al darles una carga oral de glucosa y al comparar el aumento de insulina con el grupo anterior, vemos que este aumento es mucho menor en magnitud.

En los 70s se descubrió que el responsable de esto es el GLP-1 (péptido similar al glucagón 1). Realmente hay 2 péptidos responsables de este efecto incretina: GLP-1, que tiene el 80% del efecto, y el GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) que no juega un papel tan importante. En los diabéticos, los niveles GIP están aumentados, lo cual significa que tienen resistencia a la acción de GIP, esto no se puede modular aun, y el GLP-1 más bien está bajo

El problema de GLP-1 es que tiene una T1/2 muy corta: 1-2 min. La DPP4 (dipeptidil peptidasa 4) es la que degrada el GLP-1 rápidamente.

GLP-1 a nivel de la célula B, aumenta la secreción de insulina, mejora la función y en niveles animales aumenta la proliferación de la célula y se evita la apoptosis de la célula B. En SNC interfiere con la sensación de saciedad, en los islotes pancreáticos suprime la acción de la célula alfa, lo que disminuye los niveles de glucagón, y glucagón es un factor que estimula, la glucogenólisis hepática, así que esto me genera una menor producción hepática de glucosa. GLP 1 , también disminuye el vaciamiento gástrico, así que los picos postprandiales son menores, pero además si el estómago se vacía más lentamente, se mantiene durante más tiempo la sensación de saciedad. Entonces a mayor llenura, menos apetito y se ve disminución de peso.

GLP1, actúa sobre el receptor de GLP1 directamente en la célula B, este receptor es acoplado a proteínas Gs lo que aumenta AMPc, que activa la PKa, que me facilita la exocitosis de gránulos de insulina. Esa vía es dependiente de glucosa, si los niveles sanguíneos de glucosa bajan, la secreción de insulina por GLP1 también baja, lo que hace que no se den hipoglicemias, por lo tanto no es un secretagogo puro, sino que además favorece:



  • La secreción de insulina por lo tanto se tiene saciedad lo que lleva a mayor sensación de llenura.

  • El enlentecimiento del vaciamiento gástrico

  • Menos producción hepática de glucosa.

  • Disminución de los niveles de glucagón

Hay una serie de efectos extra-pancreáticos y por lo tanto no se puede catalogar como un secretagogo puro a diferencias de las sulfonilureas.

La vida media del GLP-1 es muy corta, es de 2-3 min, porque es destruido por el DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV), se pueden aumentar los niveles de GLP-1 (efecto incretínico) inhibiendo la enzima o administrando un análogo que sea resistente a la acción del DPP-IV. Entonces las dos estrategias que se pueden utilizar para modular las incretinas son: modulando la enzima que degrada el GLP-1 endógeno o utilizando análogos de GLP-1 que sean resistentes a la acción de esa enzima, las dos estrategias no son iguales ya que si se utiliza un inhibidor enzimático que bloquee la acción de la enzima se puede administrar por vía oral, pero si se utiliza un análogo peptídico tendría que ser vía parenteral, la otra diferencia es que los niveles endógenos de GLP-1 cuando se utiliza un inhibidor de DPP-IV van a aumentar a niveles fisiológicos no van a subir más de esto, por otro lado cuando se utiliza un análogo de GLP-1 las concentraciones molares que se alcanzan son mucho más altas, aquí empiezan a haber diferencias entre los efectos de los análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP-IV.

Muchos de los efectos extra-pancreáticos sobre todo los que tienen que ver con SNC y con enlentecimiento del vaciamiento gástrico requieren niveles suprafisiológicos, esto se va a alcanzar predominantemente con los análogos de GLP-1, en cambio lo que es supresión de la producción de glucagón, el favorecimiento de la secreción de insulina y supresión de la gluconeogénesis hepática se va a lograr con ambos grupos, con los inhibidores de DPP-IV y los análogos de GLP-. Entonces si el efecto a nivel del centro de apetito y vaciamiento gástrico se obtiene únicamente con los análogos de GLP-1, el peso con inhibidores de DPP-IV va a cambiar poco o neutro, con los análogos se va a dar pérdida de peso.

Inhibidores de DPP-IV.

DPP-IV es la enzima encargada de degradar GLP-1 y otros péptidos gastrointestinales, por lo tanto la inhibición de esta enzima favorece la secreción de insulina, tiene efecto neutral sobre el peso y efecto a largo plazo desconocido porque este DPP-IV inhibe también otros péptidos y no se sabe si estos otros péptidos a largo plazo tiene algún beneficio o algún efecto adverso. En estos momentos a nivel mundial hay 5 de estos agentes, en el país hay 3 disponibles y a corto plazo va a haber un cuarto, ahorita en Costa Rica están Sitagliptina, Vildagliptina y Linagliptina, Saxagliptina estará disponible el otro año, Alogliptina en estos momentos está aprobado únicamente en Japón.

Para efectos prácticos desde el punto de viste de mecanismo de acción y farmacodinamia son exactamente iguales, la diferencia en la teoría es que la inhibición que produce de produce la Vildagliptina es una inhibición irreversible y la inhibición que producen los otros sobre el DPP-IV es una inhibición reversible, pero la vida plasmática es tan larga que para efectos prácticos aunque sean reversibles se pueden dar una vez al día y no hacen mayor diferencia. Farmacodinámicamente no hace ninguna diferencia, desde el punto de vista farmacocinético es donde podría haber alguna diferencia entre ellos porque de estos 5 el único que no se excreta por riñón es Linagliptina, la cual es excretada por el hígado, la ventaja es que en pacientes con insuficiencia renal que utilizan Linagliptina no hay que ajustar la dosis, con los otros sencillamente si el paciente tiene insuficiencia renal y tiene aclaramientos de creatinina que están por debajo de 50cc por minuto, se baja la dosis a la mitad, por ejemplo Sitpagliptina de 100mg diarios en un paciente que tiene un aclaramiento de 30cc, en lugar de usar 100mg se usan 50mg y se acabó el problema. Linagliptina son 10mg independientemente de la función renal.

A diferencia de los análogos de GLP-1 no hay pérdida de peso, son de administración oral y no producen hipoglicemias.

Linagliptina como ya se dijo es de excreción hepática, el otro que se comporta diferente pero desde el punto de vista de interacciones es Saxagliptina. Saxagliptina se metaboliza por el CYP3A4/5, esto podría dar interacciones porque si se tienen inhibidores de CYP3A4/5 aumenta el riesgo de prolongar la vida media de la Saxagliptina y dar problemas, por lo que se debe tener cuidado con inhibidores de proteasas, claritromicina y otros inhibidores potentes de este citocromo. Los otros (Alogliptina, Vildagliptina, Linagliptina y Siptagliptina) no interactúan con citocromos, estas son pequeñas diferencias farmacocinéticas entre los inhibidores del DPP-IV pero para efectos farmacodinámicos son iguales.

Análogos de GLP-1.

Hay dos en Costa Rica, Exenatide y Liraglutide, existe un tercero aprobado recientemente en Europa que se llama Lixisenatide. Como se mencionó entre los efectos, lo que hacen es aumentar la secreción de insulina, disminuyen la secreción de glucagón, enlentecen el vaciamiento gástrico y suprime la ingesta de alimentos, la gran diferencia que van a tener es que producen pérdida de peso, estudios en animales han mostrado que son capaz de producir regeneración de células beta, sin embargo esto en humanos no se ha demostrado todavía.

Una serie de científicos empezó a investigar sobre como el gila monster sobrevive 6 meses comiendo únicamente un ratón y como es que su epitelio gastrointestinal después de todo ese tiempo no se atrofia, estos científicos descubrieron que en la saliva este animal produce una sustancia llamada Exendin-4 y esta sustancia era lo que evitaba la atrofia de estas células, cuando empezaron a estudiar las propiedades se dieron cuenta que el Exendin-4, era el primer análogo descubierto de GLP-1 y de aquí nació el Exenatide.

La clasificación de los análogos de GLP-1 es basada en la estructura química en la secuencia de aminoácidos del GLP-1, entonces están aquellos cuya estructura de basa en el GLP-1 humano aquí está el Liraglutide, por otra parte están aquellos cuya estructura se basa en el Exendin-4, de estos se tienen el Exenatide y el Lixisenatide.

Esto cobra importancia porque aquellos que son derivados del GLP-1 humano tiene una homología con la secuencia del GLP-1 de alrededor del 97%, en cambio los análogos del GLP-1 que se basan en la estructura del Exendin-4 tienen una homología de la secuencia de aminoácidos de alrededor de 50-55%, químicamente son muy diferentes, esto puede llevar a la producción de anticuerpos neutralizantes, entonces parte del problema que se va a tener con Lixisenatide y Exenatide es que existe la posibilidad y está demostrado con Exenatide, de la producción de anticuerpos neutralizantes que hacen que pierda el efecto el Exenatide, en cambio este riesgo con Liraglutide es muchísimo menor. Muchos de estos pacientes que hacen anticuerpos cuando se pasan de Exenatide a Liraglutide vuelven a tener eficacia.

Exenatide

Liraglutide tiene una secuencia de aminoácidos muy similar a la del GLP-1humano, pero la clave para prolongarle la vida media y hacerlo resistente a la acción del DPP-IV es agregarle un ácido graso de 16 carbonos, este ácido graso le confiere mayor afinidad por la albúmina y al tener mayor afinidad con esta, se pega a la albúmina subcutánea (funciona como reservorio) y le permite tener una vida media larga para administrarse una vez al día. Por otra parte Exenatide tiene una vida media que es mucho más corta por lo que esto obliga a darlos dos veces al día. Liraglutide tiene una biodisponibilidad de alrededor de 50%, vida media plasmática larga de 13h que permite administrarlo una vez al día y alta unión de a proteínas. Una vez que se administra en el tejido subcutáneo forma heptámeros que permite altas concentraciones en el sitio de aplicación y esto enlentece su absorción.

Existe una formulación que se da una vez por semana con Exenatide, esto se logra porque se pega el Exenatide a un polímero que luego se va degradando y liberando lentamente, entonces es una formulación de depósito que permite la administración una vez por semana. La formulación semanal de Exenatide esta acoplado al polímero poli-(D,L-lactide-co-glocolyde) que se va degradando lentamente y esto permite la liberación a través de la semana.

Los análogos de GLP-1 tienen varios efectos interesantes, cuando se ven efectos extraglucémicos más allá del control glicémico, los diferentes estudios de los análogos de GLP-1 desde el punto de vista de presión arterial sistólica muestran reducción, reducen colesterol total, reducen transaminasas y reducen en promedio 3Kg de peso, en cuanto a los estudios cardiovasculares están corriendo y no hay datos aun en este sentido.

Este es el riesgo de anticuerpos contra Exenatide, los pacientes que hacen anticuerpos contra Exenatide en algunas series puede llegar a ser tan alto como el 50% de los pacientes, en cambio anticuerpos contra Liraglutide en general el riesgo es muy bajo.



Efectos adversos de los análogos de GLP-1

Si se produce enlentecimiento gástrico el efecto adverso gastrointestinal principal que se tiene con los análogos de GLP-1 son las náuseas, el mecanismo y el riesgo de afectos adversos tipo náuseas es diferente, resulta que Exenatide produce más náuseas que Liraglutide, en general estos fármacos producen náuseas en las primeras semanas del uso y luego el cuerpo se va acostumbrando poco a poco, como la vida media del Liraglutide es tan larga y está actuando directamente sobre el receptor de GLP-1 a nivel gastrointestinal si se estimula constantemente ese receptor se desensibiliza, entonces eventualmente el paciente tolera el medicamente y tiene menos náuseas, pero el problema es que si se utiliza un análogo de GLP-1 con una vida media más corta como es el Exenatide cuando se le da al paciente tiene náuseas, luego se elimina el fármaco, los receptores se vuelven a expresar, entonces a la siguiente aplicación otra vez el paciente tiene náuseas, esto explica porque cuando se ven estudios a largo plazo a pesar de que al principio la tasa de náuseas es muy similar, a largo plazo las náuseas con Liraglutide llegan a ser menores que las náuseas con Exenatide, entonces este termina siendo el efecto adverso principal más frecuente.

Hay un par de efectos adversos serios que están descritos y a los cuales se les debe tener algún cuidado, uno de estos es la pancreatitis, constantemente en el último año han salido reportes y riesgo de pancreatitis y cáncer de páncreas asociados a análogos de GLP-1 y a inhibidores de DPP-IV, alguna consideración de que el hecho de que estos fármacos actúan sobre GLP-1 y el GLP-1 puede tener cierto efecto proliferativo en la célula beta del páncreas y por lo tanto aquí puede producir cáncer o puede llegar a producir pancreatitis, algunos estudios epidemiológicos dicen que aumenta un poco el riesgo. Recientemente la EMEA que es la agencia regulatoria de medicamentos en Europa se pronunció en que no hay un riesgo significativo de pancreatitis asociado a las incretinas y esto mismo hizo la FDA, 90% de los pacientes que hacen pancreatitis tienen otros factores de riesgo y la alerta salió para Exenatide y Siptagliptina pero como se dijo antes recientemente se pronunciaron que aparentemente es bastante seguro en ese sentido.

Existe otro problema desde el punto de vista en modelos animales, se tiene la tiroides de ratas y la tiroides de seres humanos, la cantidad de células C de la tiroides de la rata es mayor que la cantidad de células C que tiene la tiroides en seres humanos, resulta que las células C expresan receptores de GLP-1, la cantidad de receptores de GLP-1 que expresan las células C de las ratas también es mayor con respecto a la de humanos, entonces estudios en animales mostraron que en ratas Liraglutide indujo carcinoma medular de tiroides por el efecto directo sobre el receptor de GLP-1 en las células C y por lo tanto producirá neoplasias en las ratas, en seres humano a pesar de que ya existe casi 7 años del uso de Liraglutide no hay un solo caso reportado de carcinoma medular de tiroides con Lirglutide en seres humanos, entonces esto pareciera que es un ejemplo más específico de animales pero sin embargo existe la precaución de que si se tiene alguien con una historia familiar importante de carcinoma medular de tiroides estaría contraindicado el uso de análogos de GLP-1 por esta consideración, entonces desde el punto de vista estructural y el mecanismo de cómo se produce, es muy diferente de cómo se comporta la tiroides de la rata a la tiroides de seres humanos.

En resumen de las dos estrategias de incretinas:

Inhibidores de SGLT-2.

Este es el grupo terapéutico más nuevo aprobado, esto se aprobó en enero de este año en USA y a finales del año pasado en Europa.

El SGLT-2 es un simporte de Na:Glu, todas las personas filtran glucosa a través del glomérulo, sin embargo el 100% de la glucosa se va a reabsorber, 90% se reabsorbe en el túbulo proximal y 10% en el asa de Henle, el encargado principal de lleva a cabo esta reabsorción tubular de glucosa es este simporte que se llama SGLT-2, como ya se dijo es un simporte de Na:Glu, por lo tanto esto hace que normalmente la cantidad de glucosuria que aparece es cero. Hay otro simporte el SGLT-1 que está expresado en el tracto gastrointestinal (TGI), si el TGI se inhibe la reabsorción de sodio con glucosa esto llevará a diarrea, por lo que no se puede utilizar inhibidores de SGLT-1, pero el SGLT-2 se expresa exclusivamente en el riñón, se pueden modular para el tratamiento de diabetes porque si se filtra y disminuye la reabsorción se va a dar la eliminación renal de glucosa y por lo tanto los nivel de glucosas van a bajar, además si se está perdiendo glucosa por la orina el peso va a disminuir y como es un simporte Na:Glu también se está perdiendo sodio y esto lleva a disminución de la presión arterial, entonces todo pinta muy bien, pero si yo tengo más glucosa en las vías urinarias aumentan las infecciones porque las bacterias están creciendo con mayor cantidad de sustrato, lo que una persona filtra normalmente son aproximadamente 160g diarios, unas 600 calorías eventualmente es lo que puede perder a través de orina.

El SGLT-2 es un simporte Na:Glu que funciona por transporte activo segundario, entonces el que genera el gradiente Na es la Na/K ATPasa, donde saca Na hace que el Na intracelular sea más bajo esto consume energía y luego a través del gradiente de concentración entra el Na y este Na entra con la glucosa para que entonces haya reabsorción de glucosa también.

Al inhibir el SGLT-2, se está revirtiendo de alguna forma la glucotoxicidad, entonces se tiene menos hiperglicemia se revierte glucotoxicidad y esto se traduce por lo tanto en una mejoría en la sensibilidad de la insulina a nivel periférico, un poco también hepático, un poco menos de gluconeogénesis y aumenta un poco la función de la célula beta.

Hay dos de estos aprobados en estos momentos, la Dapagliflozina aprobado en Europa y la Canaglifozina en USA. Dapagliflozina está aprobado en Europa y no USA porque los estudios iniciales mostraron aumento de riesgo de cáncer de vejiga, sin embargo ya los estudios grandes de Dapaglifozina no muestran esos datos. Canagliflozina no muestra esos datos y por lo tanto se aprobó en USA.

Con estos fármacos se muestra evidentemente una disminución de la hemoglobina glicosilada, hay una pérdida de peso de aproximadamente 2-3Kg igual que se ve con los análogos de GLP-1, produce una disminución de la glicemia en ayunas más o menos 16-30mg/dl, disminución de glicemias postprandiales de 20-30mg/dl aproximadamente y la presión arterial baja más o menos 3mmHg.

Como se dijo antes el problema termina siendo infecciones urinarias, la tasa de infecciones urinarias es mayor comparado con metformina que comparada contra placebo y no solo son infecciones urinarias sino también vulvovaginitis y candidiasis en general, entonces el riesgo principal de efectos adversos con estos medicamentos tienen que ver con infecciones urinarias y vulvovaginitis comparado los otros medicamentos.



Análogos de amilina.

Son fármacos parenterales. El depósito del amiloide pancreático lleva a falla de la célula beta, pero resulta que la amilina tiene otras funciones fisiológicas y muchas de estas son funciones parecidas a las del GLP-1, entonces:



  • Actúa sobre el vaciamiento gástrico enlenteciéndolo.

  • Es una señal de saciedad y reduce por lo tanto el apetito.

  • Suprime niveles de glucagón, por lo que termina siendo muy parecido a cómo actúa el GLP-1 excepto que no estimula la secreción de insulina.

El problema con la amilina es que cuando precipita y forma amiloide pancreático produce apoptosis de la célula beta, por lo que a partir de aquí se desarrolló un análogo que no precipita, o sea que tenga los otros efectos sin que llegue a precipitar y se forme el amiloide pancreático, este análogo se llama Pramlintide, lo que se hace es que se sustituye en el aminoácido 25 por una alanina y en el aminoácido 28 y 29 por serinas.

Tiene vida media corta y es de aplicación subcutánea y efectivamente al igual que los análogos de GLP-1 el paciente que usa Pramlintide pierde peso, reducen la hemoglobina glicosilada y en general las glicemias postprandiales son más bajas.

No está disponible en Costa Rica pero es el único fármaco además de insulina que está aprobado para diabetes tipo 1, donde los diabéticos tipo 1 tienen deficiencia de células beta y no producen insulina tampoco producen amilina, entonces los diabéticos tipo 1 que se tratan con Pramlintide además de insulina en general tiene menos peso y los requerimientos de insulina son menores, entonces el único aprobado para el manejo de diabéticos tipo 1 además de insulina.

En cuanto a efectos adversos termina siendo muy similar a los análogos de GLP-1 en relación a náuseas en la parte gastrointestinal, son muy parecidos en efectos a los análogos de GLP-1.



Insulinas.

La gran mayoría de los diabéticos van a terminar requiriendo insulina, la insulina se descubrió en 1921 por Banting y Best. Es la única molécula de la historia de la medicina que se llevó 4 premios nobel diferentes, obtuvo un premio nobel cuando se descubrió, cuando se lograron secuenciar los aminoácidos, cuando le hicieron la cristalografía, por primera vez su tuvo una estructura tridimensional de una proteína y por ser el primer péptido recombinante que se pudo fabricar. La sobrevida de los diabéticos tipo 1 antes de1921 era de 6 meses. Hay una caída en la función de la célula beta que hace que los pacientes tipo 1 vayan a requerir insulina y los tipo 2 en su mayoría llegan a requerir insulina.

La insulina tiene dos cadenas peptídicas, tiene una cadena alfa de 21 aminoácidos y una cadena beta de 30 aminoácidos, los seres humanos tienen una secreción bifásica de insulina, lo otro es que cuando la célula beta produce insulina esta cae en la vena porta y en la porta primero tiene que pasar por el hígado, entonces hay un metabolismo de primer paso, ese metabolismo de primer paso hace que se aclare alrededor del 50% de la insulina que se produce endógenamente y ese metabolismo de primer paso contribuye a disminuir la producción hepática de glucosa, esto es importarte para poder sustituir y tratar de dar de forma más fisiológica la insulina, entonces cuando se aplica insulina subcutánea, en primer lugar no se puede simular esa secreción bifásica y en segundo lugar se invierten la concentraciones, cuando se da farmacológicamente las concentraciones sistémicas son mucho más altas que las concentraciones en la porta, cuando lo normal es que las concentraciones en la porta deberían ser más altas que las concentraciones sistémicas, por lo que para lograr la misma concentración en la porta y lograr suprimir la producción hepática de glucosa se requieren niveles más altos de insulina sistémica, por esto es que la mayoría de los pacientes diabéticos requieren dosis de insulina más altas de lo que normalmente y fisiológicamente se producen.



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