Antidiabéticos



Descargar 148.81 Kb.
Página3/5
Fecha de conversión28.10.2018
Tamaño148.81 Kb.
1   2   3   4   5

Secretagogos


Son los que favorecen en la secreción de insulina.

MECANISMOS DE SECRECIÓN DE INSULINA


Se conocen tres mecanismos.

1) La célula beta(CB) expresa el transportador GLUT-2 que transporta glucosa a favor del gradiente de concentración y no depende de insulina ya que se expresa de forma constitutiva. Cuando comemos y se absorbe la glucosa a través de la circulación porta y esta llega al páncreas, entra a favor del gradiente a la CB. Por la vía de la glicólisis se va a generar piruvato y este entra al ciclo de Krebs y genera ATP, aumentando la relación ATP/ADP, lo cual hace que se cierre un canal de potasio ATP/dependiente (KATP).

Cuando se cierra dicho canal, no permite la salida de potasio, aumentando potasio intracelular, despolarizando la CB, se abren canales del Ca2+ voltaje dependiente, aumenta Ca2+ intracelular, promueve liberación de Ca2+ estimulado por Ca2+ de las organelas y finalmente estimula migración y exocitosis de los gránulos que contienen insulina.

La CB contiene dos tipos de gránulos de insulina. El primer tipo son los gránulos preformados cercanos a la membrana celular; cuando entra el calcio, estos rápidamente migran y se secretan, constituyendo el pico temprano o rápido, que ocurre casi inmediatamente, en los primeros 5-10min después de comer (posprandial). El segundo tipo son los gránulos que están más alejados de la membrana y duran más tiempo en salir, constituyen el pico tardío, se da 30-60min después de comer.

2) Hay una serie de mecanismos de secreción de insulina que no dependen exclusivamente de la entrada de glucosa. El Péptido similar al glucagón (GLP-1) y el GIP (Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) actúan sobre un receptor acoplado a proteínas Gs, esto aumenta AMPc intracelular  se activa PKA que también nos favorece la liberación de los gránulos a la membrana celular. Para producir secreción de insulina por GLP-1 tiene que haber entrada de glucosa, sino por más que estimule no va a haber secreción, eso se traduce en que no va a haber hipoglicemia.

3) El tercer mecanismo que puede hacer que se libere insulina se da porque hay un recetor llamado GPR40 acoplado a proteínas Gq (vía de la PLC) que cuando se activa hace que aumente Ca2+ y que se liberen los gránulos.

Sulfonilureas (SU)



Mecanismo de acción: Pertenece al grupo de los secretagogos. Recordemos que el KATP de la CB tiene dos subunidades: SUR1 (receptor de sulfonilureas 1) y KIR 6.2 es la otra subunidad. En su receptor, las SU generan el cierre del KATP, despolarizan la célula y en consecuencia liberación de insulina, independientemente de los niveles de glucosa en sangre. Entonces el principal riesgo son las hipoglicemias.

Otro problema importante es que ese canal de potasio, se expresa también en el musculo liso coronario, en el musculo cardiaco y en SNC. El principal problema se ve en el musculo liso coronario, que produce vasoconstricción coronaria, que me puede llevar a isquemia, normalmente al haber isquemia la respuesta normal es vasodilatación para aumentar el flujo sanguíneo coronario, pero al usar alguno de estos fármacos la respuesta se altera.


SU de primera generación: Las SU de primera generación prácticamente no se utilizan hoy en día. Tenían 100% de excreción renal.

  • Tolbutamida: vida media de 6h, se daba TID. Generaba mayor riesgo de IAM, por pérdida del precondicionamiento cardíaco. Se retiró en los 70s.

  • Clorpropamida: Vida media prolongada (72h) lo que nos da problemas porque una hipoglicemia medicamentosa podía durar 2 semanas (internamiento prolongado). Se da 1 vez al día. Si se mezcla con alcohol puede producir flushing. Está asociado a secreción inadecuada de ADH, esto le da la ventaja de poder usarse en presencia de DM-2 y diabetes insípida, tratando ambas patologías. Mato dos pájaros de un tiro.

SU de segunda generación: Glibenclamida (Gliburide), Glicazida, Glimepirida y Glipizida. En general tienen entre 50%-85% de excreción renal. En presencia de IR se prolonga la vida media y genera mayor riesgo de hiperglicemia. Difieren en selectividad y afinidad. Glibenclamida funciona bastante parecido a Glipizida, por lo que se consideran en conjunto, porque aunque molecularmente son diferentes, tienen las mismas propiedades. Básicamente entonces se tienen tres que funcionan muy diferentes.

Importancia de la afinidad y la selectividad: Glibenclamida es el más afín. Esto se traduce en mayor incidencia de hipoglicemias (6-7% de todos los pacientes). Gliclazida que es más selectivo y menos afín y Glimepiride que es todavía menos afín tienen una incidencia de hipoglicemia de menos de 1%, en estudios se ha observado que el riesgo es menor con glicazida. Se quiere algo más selectivo por el páncreas pero menos afín para reducir el riesgo de hipoglicemias,

En selectividad, el menos selectivo es glibenclamida. Glimepiride y glicazida son más selectivos.

SU ideal: Selectivo al SUR1 pancreático y poco afín para evitar hipoglicemias, ya que existe una correlación directa afinidad-hipoglicemia, ocupamos que sea poco afín para que en periodos de ayuno se despegue rápido del receptor y así no provoque tanta hipoglicemia.

Asociación con eventos cardiovasculares: Desde el punto de vista de evento cardiovascular, diferentes metanálisis y revisiones de bases datos hablan de que glibenclamida aumenta el riesgo de IAM o eventos coronarios, sin embargo se realizó un estudio comparando exactamente esto y se concluyó que no había diferencia significativa. A final de cuentas sí se considera que hay más riesgo cardiovascular que con otras SU. Esto es importante porque glibenclamida es la SU más utilizada a nivel mundial. Glibenclamida es el que tenemos en la CCSS.

Glicazida en estudios in vitro muestra que inhibe la agregación plaquetaria y aumenta la fibrinólisis, lo cual tendría alguna importancia en eventos cardiovasculares, sin embargo, según los estudios, tiene riesgo cardiovascular neutro. Glimepiride no tiene estudios de eventos cardiovasculares, pero sí tiene uno de Glimepiride vs Glibenclamida en lecho coronario: con el primero se preserva el efecto vasodilatador ante isquemia, con el 2do no se preserva.


Efectos adversos


El efecto adverso más frecuente de este grupo es la hipoglicemia.

Pérdida del precondicionamiento cardíaco: Es un efecto adverso que se sabe desde los 70s. Se sabe que ante isquemia miocárdica hay vasodilatación refleja de las coronarias. Estos fármacos cuando actúan en el MLV, lo despolarizan y se produce vasoconstricción. Tomando en cuenta que por ser diabético ya se tiene aterosclerosis y que la causa #1 de muerte en diabéticos es IAM, esta vasoconstricción es clínicamente relevante en caso de isquemia miocárdica, ya que se pierde el fenómeno fisiológico de vasodilatación en caso de isquemia. Este efecto se conoce como impedimento a la vasodilatación ante isquemia o pérdida del pre-condicionamiento cardiaco. No obstante, esto NO se produce con todas las sulfonilureas (tolbutamida aumenta considerablemente el riesgo cardiovascular).

En miocardio, el efecto de las sulfonilureas es más bien protector, ya que, al aumentar los niveles de K+ intracelular protege al corazón de generar ciertas arritmias. Este efecto no se ha comprobado que tenga relevancia clínica. En SNC no se sabe qué papel tienen.



Mejoran” resistencia a la insulina: Se supone que algunas SU actúan a nivel periférico y aumentan sensibilidad a insulina. En realidad esto es debido a que cualquier hiperglicemia es glucotóxica y además la hiperglicemia por sí sola genera resistencia a la insulina, así que por el efecto secretagogo bajamos la glicemia y pareciera como si mejoráramos la resistencia, pero es un efecto indirecto.

Peso: Recordemos que la insulina es anabólica, entre más afín la SU, más va a aumentar el peso ya que va a haber más anabolismo, además cada vez que un paciente hace hipoglicemia lo que hace es comer. Entonces el aumento de peso es otro efecto adverso de las SU y es más pronunciado con glibenclamida.

No afectan perfil de lípidos, pero una glicemia controlada baja triglicéridos y sube HDL (efecto indirecto).

Otros efectos adversos raros son colestasis, dermatitis, anemia hemolítica, trombocitopenia y agranulocitosis. Pero por lo general son muy bien toleradas, a excepción de la clorpropamida por SIADH y flushing con alcohol.

Falla terapéutica primaria


Resulta que hay otro problema con las SU, y es que no todos los pacientes responden. Existe el concepto de falla terapéutica primaria, que se refiere al porcentaje de los pacientes a los que le voy a dar por primera vez un medicamento (SU en este caso) y que no responden del todo. Este porcentaje corresponde a un 20% y se puede deber a aspectos como polimorfismos que produzcan mayor o menor respuesta, en pancreatectomía, pancreatitis crónica o si el paciente está muy avanzado en la historia natural de la enfermedad. Para que el fármaco funcione tiene que haber reserva pancreática. La glucotoxicidad también produce falla primaria, ya que la hiperglicemia genera resistencia a la insulina y disfunción de célula beta. Entonces hay que fijarse en el perfil de paciente; no sirven para pacientes con receptores anómalos, diagnóstico mal hecho (como DM-I), si hay mucho agotamiento pancreático o si no hay producción de insulina por noxas en CB.

Falla terapéutica secundaria y papel de la amilina


Una vez que el paciente responde inicialmente, conforme va pasando el tiempo, cada año un 5-10% de los pacientes deja de responder (falla secundaria) por la progresión acelerada del daño acelerado a la CB. A la amilina se le atribuye la causa de este daño.

La amilina es una proteína que produce la CB y se secreta con la insulina. Es insoluble, de manera que una vez que llega al espacio extracelular del páncreas se precipita y se deposita como amiloide pancreático, el cual es un hallazgo histopatológico en la mayoría de diabéticos y bioquímicamente genera señal de apoptosis a la CB. Esto produce un ciclo vicioso de agotamiento pancreático que lleva a falla total de la CB.



Conclusión: las SU a corto plazo mejoran muchísimo la función de la CB pero es la clase terapéutica que más rápido produce agotamiento pancreático. Glibenclamida por ser el más afín tiene más tasa de agotamiento pancreático. De todos los pacientes que respondieron, la mayoría deja de responder después de 10 años.


Compartir con tus amigos:
1   2   3   4   5


La base de datos está protegida por derechos de autor ©composi.info 2017
enviar mensaje

    Página principal