Andrea, Benjamín, Sylvia



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Incretinas



Figura . Efecto incretina.
Vamos a pasar a las incretinas, resulta que el concepto de incretinas es un concepto viejo. Las incretinas se describieron desde los 60s. Si por ejemplo divido el grupo en dos y a todos los llevo a una glicemia de 200 mg/dL, pero lo hago a la mitad por vía IV y a la otra mitad por VO ¿Qué pasaría con la secreción de insulina? Si vimos que una de las formas de liberación es por la entrada de glucosa, ¿quién produce más insulina? VO se da más producción de insulina. ¿Por qué?, ¿si estoy llevando al mismo nivel de glucosa, tendría lógica la misma producción de insulina? En teoría sí, pero de los 60s se sabía que no, en el paciente sano (no DM) se da un efecto de g anancia en la secreción de insulina a gracias al paso a través del tracto gastrointestinal que producía la liberación de “algo” que me libera más insulina y se sabía que en los pacientes DM está perdido este efecto.

Efecto incretínico


Este fenómeno cuando se descubrió en los 60s se denominó efecto incretínico (por increase, aumentar la secreción de insulina), había “algo” en el TGI que generaba este efecto incretina. Posteriormente se dieron cuenta que esto se debe básicamente a dos péptidos:
  1. GIP


El GIP ha cambiado un poco la nomenclatura a través de los años. Inicialmente se llamaba péptido inhibitorio gástrico porque parte de lo que hace es enlentecer el vaciamiento gástrico. Después cambiaron el nombre porque el efecto principal no era el enlentecimiento del vaciamiento gástrico sino que tenía que ver con secreción de insulina. Para mantener el mismo acrónimo hoy día se llama péptido insulinotrópico dependiente de glucosa. GIP no está defectuoso en los pacientes DM. Sus niveles en el DM se encuentran normales o incluso un poquito altos, hablamos de resistencia al GIP y no se modula farmacológicamente.


Figura .Efectos de GLP-1.
GLP1

Este es el péptido que se puede modificar farmacológicamente.



  • Péptido similar a Glucagón tipo I.

  • Se produce en cél. L en el íleon y en el colon.

  • Una vez que comemos, el paso de glucosa a través del TGI libera GLP1.

  • Tiene diferentes efectos (Ver figura 10):

    • El efecto principal es que llega a nivel de célula B, actúa en receptor de GLP1 (que actúa por receptor de 7DTM acoplado a proteínas Gs, aumenta AMPc y toda la cascada del AMPc) y favorece secreción (exocitosis de los gránulos) de insulina en presencia de glucosa. No voy a tener liberación de insulina sin tener glucosa.(si por ejemplo la glicemia está en 60 no hay liberación de insulina, a diferencia de las sulfonilureas) ¿los fármacos que me regulan el efecto incretínico van a hacer hipoglicemia? No, por definición no van a hacer hipoglicemia.

    • Se ha visto que la acción del GLP1 sobre la célula alfa del islote pancreático, inhibe la liberación de glucagón. Ya hablamos que el problema con el glucagón es que en estado postprandial en DM permanece alto y eso estimula la producción hepática de glucosa. Entonces si el GLP1 me inhibe la liberación de glucagón, voy a tener menos estímulo para la liberación de glucosa por parte del hígado, por lo tanto voy a tener menor producción hepática de glucosa, eso se asocia entonces a menos hiperglicemia.

    • Retarda el vaciamento gástrico. ¿Si tengo retardo del vaciamiento gástrico, qué pasa con la glicemia postprandial? Tengo menos producción hepática de glucosa y menor absorción de glucosa porque el vaciamiento es más lento, esto se traduce definitivamente en menor hiperglicemia y lo otro es que si tengo menos vaciamiento gástrico ¿qué pasa con la sensación de saciedad? Me siento más lleno por lo tanto como menos.

    • Actúa en el hipotálamo: GLP1 cruza BHE y llega al hipotálamo y actúa en el centro de saciedad.

Son una serie de efectos beneficiosos:

  • Más secreción de insulina

  • Menos secreción de glucagón

  • Menos producción hepática de glucosa

  • Vaciamiento gástrico más lento

  • Menos hiperglicemia postprandial

  • Menos apetito

  • Pérdida de peso: si pierde peso mejora todos los otros parámetros también.



  • T1/2=2min.

  • Suena muy lógico como blanco terapéutico, el problema con el GLP1 nativo (el GLP1 que se produce fisilógicamente) es que su vida media plasmática es de 2 minutos, su efecto es muy corto.


Entonces, la vida media plasmática del GLP1 es muy corta ¿cómo puedo hacer para utilizarlo como blanco terapéutico? Nececesitaría infusión intravenosa continua. Por ser un péptido no lo puedo dar VO. No es práctico tener a alguien con una infusión continua de GLP1, ¿cómo hago para modularlo desde el punto de vista farmacológico? Para darlo necesito bloquear la degradación o la segunda estrategia es usar análogos, uso análogos q actúen sobre el receptor de GLP1 pero que resistan su enzima de degradación, estas serían básicamente las dos estrategias que se utilizan con el efecto incretínico.

En el siguiente cuadro se presenta una comparación de los dos grupos de fármacos de este tipo:





Inhibidores de DPP4

Análogos

Vía de administración

Uso oral

Uso parenteral

Peso

No pierden peso

Pérdida de peso

Tolerancia

Muy bien tolerados

Náuseas y vómitos

Dosificación

1 o 2 veces al día VO

1 o 2 veces al día SC o una vez a la semana

Experiencia

Más experiencia en pacientes

Más experiencia en tiempo

Cumplimiento

Muy bueno

Bueno

Ambos grupos de medicamentos tienen 8 a 10 años de estar en el mercado entonces no se saben los efectos a largo plazo. Con análogos se tienen mejores resultados, son casi 5 veces más caros.

Inhibidores de laDPP4: Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina y Alogliptina


DPP4 es el acrónimo para dipeptidilpeptidasa 4 (con número arábico), es la enzima encargada de degradar el GLP1( y otros péptidos) y por lo tanto puedo utilizar un inhibidor de esta enzima. La ventaja de utilizar esta estrategia es que el inhibidor del DPP4 puede administrarse por VO y tengo inhibición sostenida prolongada del DPP4 y por lo tanto esto me va a aumentar los niveles de GLP1. ¿Qué tan alto van a llegar? ¿A lo fisiológico? Sí y esa es una de las grandes diferencias que veremos con los análogos.

5 están a nivel del mercado mundial, tenemos 3 en CR: Sita, Vilda y Linagliptina (y Saxagliptina en un par de meses). Para efectos prácticos desde el punto de vista farmacodinámico son lo mismo, mecanismo de acción y reducción de glucosa son exactamente iguales, las pocas diferencias son a nivel de farmacocinética, desde el punto de vista oral.



Todos son de administración una vez al día excepto Vildagliptina, que se da dos veces, estrictamente hablando se podría también dar solo una vez al día.

Desde el punto de vista de la inhibición del DPP4, Vildagliptina es el que produce inhibición irreversible y los demás producen inhibiciones competitivas, inhibición reversible, pero su vida media plasmática es tan larga en general que este punto de ser inhibición competitiva o no, no se traduce en ninguna diferencia porque los niveles plasmáticos siempre son lo suficientemente altos para inhibir la enzima.

El único que produce interacciones de forma significativa es Saxagliptina, los demás no producen interacciones farmacocinéticas. Saxagliptina se metaboliza por el CYP3A4/5 y produce interacciones cuando estamos utilizando inhibidores potentes del 3A4: inhibidores de proteasas, claritromicina y otros, desde ese punto de vista Saxa es una desventaja, con los otros no me preocupo desde el punto de vista de citocromos.

Todos tienen eliminación renal, con aclaramiento de Cr<50cc/min,se baja la dosis a la mitad, no es que estén contraindicados. Linagliptina (excreción hepática)por lo tanto es el único de todos que no requiere ajuste de dosis en presencia de IR problema.

¿Qué pasaría con el riesgo de hipoglicemias? No habría hipoglicemias, todas las incretinas en general no tienen por qué producir hipoglicemias.

En general son muy bien tolerados y prácticamente no tienen efectos adversos. Una de las alertas es que podrían precipitar falla cardiaca o empeorar Insuficiencia Cardiaca, en pacientes que tienen falla cardiaca de base y en estadíos más severos necesito usarlos con precaución en estos pacientes.

La otra diferencia que voy a tener con los análogos de GLP1, es que los análogos logran concentraciones farmacológicas o molares suprafisiológicas y resulta que el efecto que tengo sobre el vaciamiento gástrico y supresión del apetito requiere dosis suprafisiológicas. Con inhibidores de DPP4 hablamos que los niveles de GLP1 me vuelven a lo fisiológico, no tendría un efecto importante sobre el vaciamiento gástrico ni efecto importante sobre la supresión del apetito, por lo tanto el efecto sobre el peso es prácticamente neutro.


Antidiabéticos Parenterales

Análogos de GLP1:Liragutide, Exesenatide, Lixysenatide, Albiglutide,Duladutide



Figura .

Gila Monster.
Este es el “Gila monster” en el desierto de Arizona, únicamente necesita comerse un ratón cada 6 meses para vivir años de años. Una serie de investigadores se dedicaron a buscar si existía algún factor en este lagarto que le permitía estos largos períodos de ayuno, que tuviera algún efecto protector sobre la mucosa del TGI, uno de los primeros péptidos encontrados es el exendin-4, cuando empezaron a ver su aplicabilidad se dieron cuenta que en el ser humano no protege el TGI (en el ser humano hay atrofia del epitelio intestinal por ayunos prolognados), pero sí actúa sobre el receptor de GLP1, o sea que (“de chiripa” dijo el Doc, así “de guaba”) se encontraron el primer análogo de GLP1 disponible.

Clasificación según su estructura


Tenemos dos grandes grupos (Ver Figura 12):

  1. Agonistas basados en GLP1 humano: Aquellos que son similares al GLP1 nativo humano (homología en la secuencia de aminoácidos de casi un 97% similar a la secuencia de aminoácidos del GLP1 del humano). Producen menos anticuerpos.


Figura . Péptidos agonistas del receptor

de GLP-1 administrados vía SC.
Albiglutide: Ya va a salir al mercado. Es GLP1 humano unido a albúmina, con lo cual prolonga la vida media y funciona como reservorio e impide que el DPP4 acceda al sitio de cribaje del GLP1 por estar pegado a la albúmina.

    1. Duladutide (LY2189265): Nombre comercial de la molécula.




  1. Agonistas basados en el exendin-4: La homología del exendin-4 con la secuencia del humano es de alrededor del 50%, entonces se pueden dar alergias o más que alergias producción de anticuerpos.


Figura . Diferencia en la titulación de Ac generada por análogos de GLP-1: Basados en GLP-1 humano (Liraglutide) vs. Basados en el exendin-4 (Exenatide).
Exenatide: Presenta dos formulaciones, una de acción corta y una de acción larga. El problema con la producción de anticuerpos, por lo menos con exenatide, es que estos anticuerpos son neutralizantes; en el sentido de que si el cuerpo los expresa la eficacia termina siendo menor.

    1. Lixisenatide



Clasificación según su efecto


No todos los análogos de GLP1 terminan actuando igual, depende de su vida media: largas o cortas.

Si tengo un análogo de vida media larga y estoy actuando constantemente a nivel del GLP1 gástrico la expresión del receptor de GLP1 disminuye, se da una regulación hacia abajo del receptor del GLP1. Cuando hay una regulación hacia abajo del GLP1el vaciamiento gástrico vuelve a la normalidad. Va a actuar predominantemente sobre la glicemia en ayunas:



  • Inhibiendo la liberación de glucagón.

  • Inhibiendo la producción hepática de glucosa.

  • Efecto en el apetito.

Los análogos de acción corta producen más náuseas que los de acción larga. Se administran BID y la vida media es de una hora. Los análogos de acción corta mejoran más las glicemias posprandiales.

  • Una vez que ya lo administré para el almuerzo, ya se me pasó. Ahí vuelve a aumentar la expresión de los receptores de GLP1.

  • En la siguiente dosificación para cuando llega la cena, voy a actuar sobre esos receptores y otra vez voy a tener las náuseas.



Clasificación según blanco


Otra forma de clasificarlos es dependiendo del blanco, o sea la glicemia sobre la que estoy actuando.

  1. Acción prandial y postprandial: Actúan más sobre las glicemias postprandiales parcialmente por el efecto sobre el vaciamiento gástrico, pero no es un efecto exclusivo.

Ejemplos:

  • Exenatide: Glicemias postprandiales

  • Disixenatide: Glicemias postprandiales, a pesar de que es de vida media un poco más larga y se inyecta una vez al día igual que Liraglutide.




  1. Acción en ayunas:

Ejemplos:

  • Liraglutide: Liberación prolongada. Se inyecta una vez al día.

  • Exenatide: Liberación prolongada

  • Dudaglutide: Glicemia en ayunas

  • Albiglutide: Glicemia en ayunas



Efectos de los análogos de GLP-1


  • Aumenta secreción de insulina

  • Disminye liberación de glucagón

  • Enlentece vaciamiento gástrico

  • Reduce ingesta de alimentos: Todos los análogos de GLP1 tienen un efecto supresivo sobre el apetito de forma importante, por lo tanto todos consistentemente producen pérdida de peso. Alrededor del 90% de los pacientes pierden algo de peso , en promedio 3kg. A diferencia de Metformina donde era efecto adverso, aquí es parte del efecto terapéutico. No hay correlación de pérdida de peso y glicemias. Puedo tener pacientes que pierdan peso pero que no bajen glicemias o viceversa, son dos efectos que no necesariamente van de la mano pero la mayoría sí van de la mano: perdiendo peso y bajando glicemia. En algunos se pueden observar efectos discordantes.

Según el metaanálisis comentado, al utilizar análogos de GLP-1 se observa:



  • Reducción en la PA de aproximadamente 3mmHg

  • Reducción de colesterol total

  • Reducción de transaminasas

  • Reducción de aproximadamente 3kg de peso.

  • Desde el punto de vista cardiovascular todo orienta a la dirección correcta, sin embargo no hay estudios cardiovasculares con estos medicamentos, probablemente salga a finales de este año para ver si estos potenciales efectos sí se traducen en beneficio real.

Desde el punto de vista de diferencias entre los análogos de GLP-1 con los inhibidores de DPP4, la gran diferencia tiene que ver con la pérdida de peso. Los análogos de GLP-1 logran concentraciones suprafisiológicas que son las que permiten suprimir el apetito y perder peso, también retardar el vaciamiento gástrico y también por eso producen náuseas. Los Inhibidores del DPP4 no las producen.


Riesgos de los análogos de GLP-1

Pancreatitis y CA de páncreas


Existía alguna controversia alrededor de la pancreatitis y el CA de páncreas. Este riesgo se desmintió. Este año la FDA y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) se pronunciaron acerca de la seguridad pancreática tanto de inhibidores de DPP4 como de análogos de GLP1. El riesgo de pancreatitis en general es mayor en pacientes con DM per sé, ósea, que el aumento de riesgo reportado con estos fármacos estaba entre lo esperado.


Figura . Hiperplasia de células C en ratones.
Hiperplasia de células C

Modelos animales de experimentación mostraban que la exposición a largo plazo (exposición durante toda la vida de la rata) producía hiperplasia de cél. C y carcinoma medular de tiroides. En seres humanos esto no se produce. La diferencia radica en que la densidad de cél. C en las ratas es mucho mayor. En 6 años de uso de estos fármacos no hay un solo caso reportado en seres humanos, sin embargo se considera que es una contraindicación si tengo factores de riesgo para carcinoma medular de tiroides. Paciente que ya tuvo este carcinoma o que potencialmente tiene mayor riesgo para hiperplasia de cél C es preferible que no utilicen estos fármacos.



http://www.economiapersonal.com.ar/wp-content/uploads/2013/01/diabetes-symptoms-01.jpg


En la siguiente clase se abarcarán los fármacos faltantes del rubro de “Antidiabéticos Parenterales”:

  • Amilinas

  • Insulinas







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