Andrea, Benjamín, Sylvia



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Secretagogos


La segunda vía fisiopatológica también tiene que ver con la secreción de insulina. Si voy a tener una caída gradual en la secreción de insulina, sencillamente lo que hago es estimular la secreción de insulina para vencer la resistencia a la insulina. El primer medicamento de estos que apareció fueron las sulfonilureas.

Sulfonilureas

Secreción de insulina


Tenemos la expresión de un transportador GLUT2 (no dependiente de insulina), cuando comemos entra la glucosa a favor de gradiente de concentración en la cél. B. Una vez que entra se va a la vía de la glicólisis y genera piruvato, este entra al ciclo de Krebs generando ATP, ↑ATP/ADP(más ATP con relación a ADP), al tener más ATP voy a producir un cierre de un canal de KATP dependiente. ¿Qué va a pasar con el flujo de potasio? El K se queda en el LIC y por lo tanto la cél se despolariza y abre una serie de canales de Ca++voltaje dependientes, se da la entrada de Ca++. Esta movilización de Ca++ favorece la movilización de gránulos de insulina hacia la membrana celular y la consecuente secreción de insulina (Ver Figura 7).

Resulta que este canal de KATP dependiente tiene dos subunidades, tiene una subunidad KIR6.2 y una segunda subunidad que se llama receptor SUR (acrónimo para Receptor de Sulfonilureas). Evidentemente las sulfonilureas actúan ahí, lo que hacen es cerrar el canal de K y por lo tanto generar todo el mecanismo descrito. Hay diferentes generaciones de sulfonilureas.


I Generación: Tolbutamida y Clorpropamida

Desde los 70s existían las sulfonilureas de primera generación, pero ya no se utilizan. Había un estudio que mostraba que Tolbutamida aumentaba el riesgo de eventos cardiovasculares precisamente porque es no selectiva, o sea actúa sobre todos los receptores SUR.
II Generación: Glibenclamida=Gliburide, Glicazida, Glimepiride,Glipizida

Son los que utilizamos hoy en día.

  • Excreción renal: Contraindicadas en IR puesto que todos presentan entre un 50 y un 85% de excreción renal.

  • T1/2 de 10-14 horas

  • Generan aumento de peso: Estamos favoreciendo la liberación de insulina la cual es anabólica, por lo tanto los pacientes en general utilizando sulfonilureas van a aumentar de peso.

  • En CR se pueden encontrar Glibenclamida, Gliclazida y Glimepiride (no tenemos Glipizida, que es muy parecida a la Glibenclamida).

    • Glibenclamida en la literatura norteamericana lo encontramos como Gliburide. Es el más ampliamente utilizado(es el más barato) y es el q está en la CCSS. Es el que podría tener mayores efectos adversos (controversia en relación con la parte cardiovascular y definitivamente produce más hipoglicemias)

  • Son diferentes desde el punto de vista selectividad y afinidad por el receptor SUR, quiero un fármaco menos afín y más selectivo

  • Efecto adverso principal: hipoglicemia

  • Neutras en perfil lipídico.
Afinidad por SUR

¿Qué pasa si tengo una sulfonilurea muy afín por el receptor SUR? Se queda mucho tiempo pegado, hay más riesgo de hipoglicemia. Quiero un fármaco menos afín, osea, que se despegue fácilmente para que no me esté produciendo constantemente la liberación de insulina. El más afín de todos es la Glibenclamida (tasa anual de hipoglicemias del 6%) mientras que Glicalazida y Glimepriede (tasa anual de hipoglicemias del 1%) son menos afines por el receptor SUR pancreático.
Selectividad por Sur pancreático

La otra diferencia es la selectividad, ¿quiero que sea selectivo para el lecho pancreático o que no lo sea? Quiero que sea selectivo (que no actúe sobre el receptor SUR del lecho coronario, la parte vascular). Nuevamente el peor de todos o sea que es menos selectivo es Glibenclamida. Glimepiride y Glicazida son más selectivos por el lecho pancreático. De hecho los estudios de la parte cardiovascular donde se ha demostrado que no se produce la vasodilatación ante isquemia son básicamente cuando se comparan Glibenclamida contra por ejemplo Glimepiride. A la hora de compararlos se ve que con Glibenclamida vamos a tener menos vasodilatación coronaria cuando se induce isquemia.
Efecto adverso principal

Al cerrar el canal de K ¿la secreción de insulina depende de los pasos anteriores?, ¿si tengo una glicemia en 70 sigue secretando insulina? ¿a qué me lleva eso? Hipoglicemias, entonces el efecto adverso principal de las sulfonilureas en general es que va a tender a hacer hipoglicemias.
Receptor SUR e isquemia

Si tengo activación del SUR voy a impedir la vasodilatación ante eventos isquémicos. Resulta que este receptor SUR no se expresa únicamente a nivel pancreático, sino que voy a tener expresión del SUR también a nivel del músculo liso vascular. ¿Qué va a pasar cuando tengo acción de la sulfonilurea sobre este músculo liso? Vasoconstricción, ¿y eso cuándo sería problemático (sobre todo si estamos pensando en coronarias)? En isquemia, si tengo isquemia y produzco vasoconstricción –y enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte en pacientes DM- en teoría puedo empeorarlo. Tengo además expresión de SUR en otros sitios (miocardio, cerebro) pero probablemente no sea tan relevante.
Otros efectos adversos

El principal termina siendo hipoglicemia, raramente reportados:

  • Colestasis

  • Dermatitis

  • Anemia hemolítica

  • Trombocitopenia

  • Agranulocitosis

  • SIADH (secreción inadecuada de ADH)

  • Flushing asociado a alcohol: Exclusivo de la Clorpropramida, que la tuvimos en el país hasta hace como 5 años, pero ya no se usa. Igual Clorpropamida podía producir flushing asociado a alcohol. Los de II generación hoy en día no producen estos últimos dos efectos.
Falla terapéutica

Las sulfonilureas (no los secretagogos en general) tienen otro problema, resulta que 20% de los pacientes cuando se exponen por primera vez a la sulfonilurea no responden del todo, se da una falla terapéutica primaria, debido a factores como:

  • Agotamiento total de la célula B (llegamos muy tarde)

  • Mutaciones del receptor SUR (sulfonilurea no puede ligarse)


Figura . Amilina y agotamiento pancreático.
Diagnóstico equivocado (tengo un DM tipo I gordito pensando que es un DM tipo II, le doy sulfonilureas y si es un tipo I y tienen una destrucción autoinmune de las células B no va a funcionar).

Sin embargo, una vez que responde, aproximadamente entre un 5 y un 10% todos los años dejan de responder, se da una falla terapéutica secundaria debido a la caída funcional de la célula B.


Amilina y agotamiento pancreático

Cosecretamos insulina y amilina por parte de la célula pancreática. La amilina tiene una serie de efectos fisiológicos, pero además precipita como amiloide pancreático, el cual funciona como señal apoptótica para la célula B. Entonces al producir más insulina también se produce más amilina, cada vez van quedando menos células B, estimulo todavía más la función de estas células B residuales y genero un círculo vicioso hasta la falla total. Se trata de un fenómeno real de producción de agotamiento pancreático con el uso de sulfonilureas: sulfonilureas >Metformina>Rosiglitazona (con las sulfonilureas se da más rápido el agotamiento, aparecen las hiperglicemias y el fármaco ya no se sostiene en monoterapia), se propicia el agotamiento y la eventual insulinodependencia del paciente.

Meglitinides: Repaglinide, Nateglinide, Miteglinide


En algún momento apareció en el mercado nacional este grupo terapéutico.

  • Uso en IR con creatininas de hasta 12 md/dL.

  • T1/2 de 1 hora: La principal diferencia es que los meglitinides tienen una vida media mucho más corta que las sulfonilureas.

  • Menor riesgo de hipoglicemia, hipoglicemias –en caso de que se produzcan- de menor duración y severidad; si tengo una hipoglicemia a raíz de una sulfonilurea, le doy glucosa y lo tengo que dejar en observacion 24 a 48 horas para asegurarse de que ya no haga más hipoglicemias, usualmente se les pone una solución glucosada que se mantiene alrededor de 24 horas, esa era la ventaja con las meglitinides.

  • Se toman tres veces al día (con cada comida), da un poquito más de flexibilidad. Si estuviera con sulfonilureas y no almuerzo me da una hipoglicemia, pero no con meglitinides, nada más cuando voy a almorzar me tomo la tableta y se acabó el problema.

  • Son caros por lo que realmente nunca pegaron ni aquí en CR ni en el resto del mundo con poca o ninguna ventaja con respecto a las sulfonilureas.

  • No hay en el mercado nacional.


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